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西湖大學鄧力團隊JACS:ppm級不對稱弱鍵有機催化合成α-氨基膦酸酯

來源:西湖大學      2024-05-22
導讀:α-氨基膦酸衍生物是一類重要的有機合成砌塊,常見于各類具有抗病毒、抗菌和抗癌等生物活性的重要化合物結構中(圖1a)。亮氨肽酶抑制劑的Phospholeucine,其(S)-對映體的活性比(R)-對映體低1000倍。因而,發展具有底物廣譜性的不對稱策略制備手性α-氨基膦酸衍生物具有重要研究意義。

近日,西湖大學鄧力團隊利用手性季銨鹽有機小分子催化劑,高對映選擇性地合成了一系列手性氨基膦酸酯。尤其值得關注的是在0.8-50 ppm(百萬分之一)催化劑載量下可合成各種α-烷基手性氨基膦酸酯。機理研究揭示了該小分子催化劑如何兼具與酶媲美的催化效率和廣泛底物兼容性的分子機制(圖1b),為仿生有機催化劑的開發提供了新的范本。

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圖1. 不對稱有機催化合成α-氨基膦酸酯

通過廣泛的條件探索,團隊建立了以手性季銨鹽(Q-5)為催化劑,碳酸鉀(K2CO3)為堿,甲苯和氯仿(Tol/CHCl3)為溶劑的條件,作為亞胺1,3-質子遷移反應的最優條件。“一鍋法”實現α-羰基膦酸酯(1)通過酰胺(4)轉化為手性α-氨基膦酸(3)。隨后,團隊對α-烷基/芳基-亞胺膦酸酯(2)的底物范圍進行了考察。結果表明,該反應具有良好的底物普適性和官能團兼容性。對于α-甲基亞胺膦酸酯,加入0.8 ppm催化劑Q-5,反應經由15天可以達到98%轉化,并且以94% ee得到3a。進一步水解后,以81%產率從α-羰基膦酸酯(1)得到氨基膦酸酯。轉化數(TON)達到了1012500,為不對稱有機催化轉化數的新紀錄!(圖2)

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圖2. 部分底物展示

由于這種催化劑展現出與酶媲美催化效率和廣泛的底物兼容性,團隊對該催化體系進行了理論計算研究,旨在揭示催化劑Q-5高效催化活性原因和立體選擇性的控制因素。計算結果如圖3所示,亞胺2a與催化劑Q-5通過三個位點的弱鍵相互作用形成了催化劑-底物復合物A(圖3a):1)亞胺2a的膦酸酯基團和Q-5的α-碳氫之間的氫鍵網絡; 2)2a中的4-硝基芐基與富電三聯苯的中間苯環和PYR基的嘧啶環之間的π-π相互作用;3)Q-5的酚氧負離子與亞胺基團碳原子之間的離子-偶極作用。這個弱鍵相互作用網決定了酚氧負離子將捕獲2a的芐基質子后從亞胺的Re面將其質子化,從而控制反應的對映選擇性。同時亞胺的取代基指向空曠空間,這解釋了該催化劑對不同取代基底物具有良好的兼容性。對反應的去質子-質子化過程,可見圖3b。從復合物A出發,喹啉基團通過繞C9-C4'鍵順時針旋轉20.5度,使氧負離子達到去質子化的最優位置,通過TS-I攫取質子之后,喹啉基團通過繞C9-C4'鍵逆時針旋轉26.2度,使羥基達到質子化的最優位置,隨后經過TS-II完成質子化。特別值得指出的是從復合物A出發,僅需要催化劑喹啉基團沿C9-C4'鍵26度范圍內旋轉就可到達去質子和質子化步驟相應過渡態(圖3c)。

該有機小分子弱鍵催化機制與小分子金屬催化機制截然不同,而與基于弱鍵的酶催化機制異曲同工;即催化劑與底物之間通過多位點弱鍵作用,活化底物以增強其反應活性,同時精準定位反應底物及催化活性空間位點,組裝高度類似低能量過渡態的催化劑-底物復合物,進而大大降低反應能壘以實現反應的高效高選擇性轉化。

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圖3. 機理探究

催化劑Q-5的三聯苯中間苯環與PYR基團中嘧啶環以接近正交的方式組成了芳香性結合口袋,并且催化劑Q-5通過芳香性結合口袋與亞胺對硝基苯環基團構建π???π相互作用,該相互作用在催化劑Q-5對亞胺的分子識別,以及反應的高效性和高選擇性方面起到了關鍵作用(圖3a)。為了進一步驗證該假設,團隊研究了不同α-亞胺膦酸酯(7)的不對稱異構化反應。如圖4所示,從強吸電子到強給電子的(雜)芳香環底物,均能夠在催化劑Q-5的作用下不對稱異構化為高光學活性的α-氨基膦酸酯8,對映選擇性在96–99%。

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圖4. 機理驗證實驗

綜上所述,該項研究工作實現了ppm級手性季銨鹽催化的α-亞胺膦酸酯高效不對稱異構化反應。該反應由金雞納堿衍生的仿生催化劑實現,對多種α-脂肪族-亞胺膦酸酯異構化實現了與酶相當的催化效率,TON最高可達百萬。理論計算和機理實驗研究揭示了這種小分子催化劑實現媲美酶效率的機制,并發現其遵循了酶催化的原理。就催化效率、機理和底物兼容性而言,這種季銨鹽催化劑可視為小分子異構化酶。

該研究成果近期發表在Journal of the American Chemical Society上,文章共同第一作者為博士研究生陸家湘于洋博士,李正華博士和羅濟生博士對該課題做出重要貢獻,通訊作者為鄧力教授。該研究工作得到了國家自然科學基金,浙江省領軍型創新團隊引進計劃和西湖大學教育基金會的資助。


研究團隊簡介

鄧力,西湖大學徐益明講席教授、理學院執行院長、副校長。自1998年以來致力于不對稱弱鍵有機催化反應及機理研究,通過發展新型高效有機催化劑,建立廣譜性的有機催化范式,開發新反應以發展化學合成新策略。目前,課題組在有機合成化學、不對稱催化反應等方向擬招聘博士后3人,科研助理2人。誠摯歡迎對有機化學有濃厚興趣的青年人才加入deng_lab@westlake.edu.cn)。

網站:https://denglab.westlake.edu.cn/。


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