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Ophiobolin 屬于一類二倍半萜類天然產物，其具備獨特的 5-8-5 環體系結構（圖 1），展現出了諸多生物活性，涵蓋抗菌、細胞毒性以及免疫抑制等特性。2019 年華中科技大學的張勇慧課題組從真菌 Bipolaris sp. TJ403-B19 里分離出了 Ophiobolin 的衍生物，即 Bipolarolides A-G。其中，(?)-Bipolarolide D被認為是從Ophiobolin骨架在生物酶催化下C6-C10成鍵后得到。它具有如下結構特點：其一，5/5/5/5 非線性稠環；其二，三個連續的季碳中心，且其中有兩個是三環橋頭；其三， A/B/C 三環構筑成的凸曲面形態；其四，全官能化的 A 環；其五，帶有手性側鏈。由于以上的結構特點，它在合成上極具挑戰性。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

近日，廈門大學化學化工學院的陸釗洪課題組報道了該分子的首次對映選擇性全合成。相關工作成果發表在了《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc）上。該合成的關鍵步驟包括兩次高效利用富瓦烯的獨特結構特點：（1）小分子不對稱催化富瓦烯-[6+2]環加成構建起線性A/B/ C 三環，從而確定了整個分子的手性；（2）利用富瓦烯-Heck 環化反應構建5/5/5/5 非線性稠環。

作者以已知化合物烯醛 6（通過商業原料經 2 步制備而成）為起始原料，與環戊二烯進行加成/消除反應生成戊富烯，接著直接進行硼氫化氧化（9-BBN 和 H₂O₂），經 2 步反應以 75%的總收率獲得戊富烯醇，隨后作者利用 PDC 氧化，以 60%的收率得到戊富醛 4。之后，作者對關鍵的不對稱[6+2]環加成展開了研究。在最優條件下可以高對映選擇（98% ee）和收率 （77%）一鍋法得到酮 3。在快速構建起線性 A/B/C 三環碳骨架之后，作者使用二碘化物 8 來進行烷基化，以高非對映異性得到烯基碘化物 9，收率為44%。碘化物 9 經過 Heck 環化/η³-烯丙基親核捕獲，以良好的收率和區域選擇性獲得了乙酸酯產物，該產物經水解后生成烯丙醇 10。其結構得到了脫硅化產物的單晶結構確證。

調整 A 環的氧化態可以通過氫轉移反應完成。作者探索后發現使用[Rh（COD）₂]BF₄可有效實現該過程。由于三取代雙鍵C1 = C2位于橋頭有一定程度的張力而增強了其反應性，且位阻比二取代雙鍵C4 = C5的位阻更小，所以在氫轉移過程優先發生在三取代雙鍵，以 91% 的收率得到烯酮 11，隨后一鍋法加入甲基溴化鎂，以82%的收率產生叔醇12。PDC氧化后可以得到雙酮 13。通過脫硅產物的單晶驗證了13的結構。后期側鏈的引入是一個挑戰性的難題，由于位阻的原因，普通的偶聯策略失效。采用加成/消除的策略是一種代替的方案，但由于大位阻化學環境下，C14羰基對很多親核試劑表現出反應惰性。最后利用2-丁烯氯化鎂強大的羰基加成反應性，成功在雙酮13引入四碳單元得到14，同時解決了C15位手性甲基的問題。化合物 14 與碘化物 15 進行 Suzuki-Miyaura 偶聯反應完成了側鏈的構建。脫水消除和脫硅基保護基后，最終以13步完成了(?)-Bipolarolide D的不對稱全合成。    

文章的第一作者是廈門大學2021級博士研究生孫圣領和2022級博士研究生衛棋。研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委等部門的經費支持。