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正文

氘標記在合成化學、藥物化學和有機材料等多個領域中發揮著不可或缺的作用（圖1a）。傳統的離子策略依賴于氘代強酸或強堿，存在官能團耐受性差和化學選擇性不受控的問題。近幾十年來，過渡金屬催化的氫/氘交換方法成為氘代反應的主要方法，但過渡金屬催化劑通常存在成本高、合成困難及產生危險廢物等問題（圖1b）。在過去十年中，光催化單電子轉移（SET）誘導的脫羧氘化反應取得了顯著進展，但光催化劑通常包括稀有金屬復合物或復雜合成的有機染料，限制了其在廣泛工業過程中的應用。針對這些問題，我們通過將萘酰亞胺（NI）光敏砌塊整合到羧酸分子中，使其具有多重功能，既作為保護基團也作為光敏基團，從而實現了精確的自催化脫羧氘化（圖1c）。

圖1. 氘代藥物、活性產物及脫羧氘化反應。圖片來源：Green Chem.

作者首先設計并合成了光氧化活性羧酸（PAC）1a和1b，并在可見光照射條件下成功獲得了脫羧氘代產物，其氘含量超過90%（圖3）。通過對光氧化活性羧酸1b進行理論計算，結果表明其在激發三重態狀態下具有足夠的氧化性，能夠與其對應基態物種進行雙分子電子轉移，從而形成自由基陰離子[1b-Cs]·-。密度泛函理論（DFT）預測顯示，[1b-Cs]·-中的自旋密度主要位于亞胺基團上（圖2d），證明其電子轉移傾向于缺乏電子的巰基自由基。

圖2. 光物理化學性質研究。圖片來源：Green Chem.

在進一步條件優化中，作者對硫醇、溶劑、堿以及光源等進行了篩選（圖3）。其中，硫醇在轉化中起到了關鍵作用，使用硫酚鈉作為DAT催化劑顯著提高了反應產率和氘的摻入。該結果歸因于兩方面：一是硫苯酚引入的氫原子減少，其次是PAC與苯硫酚鈉形成的電子給體-受體（EDA）復合體，進一步增加了系統在可見光譜中的吸收，從而提高了反應的效率（圖2b）。

圖3. 反應條件的優化。圖片來源：Green Chem.

該方法表現出良好的底物適應性。一系列α-氨基酸衍生底物以及烷基羧酸等均經歷了高效的脫羧氘化反應。特別值得注意的是，對于具有多個羧基的底物，完全選擇性地進行了脫羧氘化反應（2u、2v）。這種顯著的選擇性在其他方法中極具挑戰性，顯示出該方法的獨特有效性。該方法還成功應用于二肽、五肽以及天然產物衍生物的選擇性后期脫羧氘代修飾，氘摻入率超過95%（2w-2cc）。值得注意的是，萘-1,8-二羧酸基團在氘代產物合成中發揮了多方面的作用。它既作為光敏基，又是胺保護基。通過加入水合肼回流去除NDC基團，可以在保持完全氘摻入率的同時，獲得較高產率的產物（圖5B）。

圖4. α-氨基酸衍生底物拓展。圖片來源：Green Chem

圖5. 烷基羧酸底物拓展。圖片來源：Green Chem.

作者進行了TEMPO捕獲以及自由基鐘等實驗，證實了自由基機理（圖6A），并通過丙烯腈捕獲自由基，觀察到了新的C-C鍵形成。為了驗證自催化路徑，作者進行了雙分子交叉反應實驗，使用PAC-1b和常規羧酸以等摩爾比進行反應（圖6B）。非諾貝特酸以及萘普生的高效脫羧氘代，進一步證實了所提出的雙分子自催化脫羧機制。最終，作者根據實驗結果提出一個可能的反應機理（圖7）。

圖6. 反應機理研究。圖片來源：Green Chem.

圖7. 反應機理推測。圖片來源：Green Chem.

總結

綜上，作者開發了一種創新的、綠色的、可持續的方法，利用定制設計的光氧化還原活性酸進行自催化脫羧氘化反應。該方法有效避免了過渡金屬及有機光催化劑的使用，成功合成了多種氘代胺和氘代烷烴，并成功應用于復雜肽、萜類和類固醇天然產物的氘代修飾。同時，該方法表現出優秀的化學選擇性，實現了對具有多個羧基分子的精準脫羧氘化。反應條件溫和，展示了其在天然產物和藥物后期官能化中的潛力，并進一步強調了其環保性質。

該工作通訊作者為上海交通大學林厚文教授、廖洪澤副研究員以及浙江大學張治針教授。浙江大學2021級博士研究生劉帥為該論文的第一作者。上述工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海高水平地方高校創新團隊、山東省國家自然科學基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

文獻詳情

Catalyst-free decarboxylative deuteration using tailored photoredox-active carboxylic acids

Shuai Liu,Hongze Liao, Bin Chen,Tengyu Guo,Zhizhen Zhangand Houwen Lin

Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/d4gc01134a

作者簡介

林厚文教授簡介：

上海交通大學長聘教授、博士生導師、教育部長江學者特聘教授、國家杰出青年科學基金獲得者、國家重點研發計劃首席科學家、上海市科技精英，擔任上海交通大學臨床藥學院院長，上海交通大學海洋藥物融合創新中心主任，醫學院附屬仁濟醫院藥學部主任，，兼任中國生物化學與分子生物學會海洋專業分會理事長、中國藥學會海洋藥物專業委員會副主委等。主要研究海洋復雜共生體與微生物資源挖掘、活性分子的發現與生物合成、先導分子的全合成與結構修飾和先導分子的作用靶標與作用機制。

張治針教授簡介：

浙江大學教授，博士生導師。主要研究領域是海洋微生物代謝產物的分離、結構鑒定和生物活性的研究和基于活性天然產物的藥物先導化合物的發現及其相關創新藥物的研究。