（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
季碳手性中心（ACQS）是一個重要的結構單元，廣泛存在于天然產物和生物活性分子等中，如嗎啡、amaryllidaceae以及strychnos生物堿（Figure 1）。然而，高效與對映選擇性構建全季碳季碳手性中心，仍然具有挑戰。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）雖然二級和三級手性中心可以通過各種對映選擇性羰基還原或α-官能團化方法獲得，但全碳手性中心的構建通常需要更精細的方法，如1,3-置換反應、烯醇碳酸酯烯丙基化、環加成反應、共軛加成、去對稱化反應以及使用二烯、聯烯或氧化異戊二烯通過瞬態烯丙基銥配合物的轉移加氫羰基烯丙基化反應等。此外，使用通常構象不穩定的自由基可以為ACQS的合成提供一種替代策略，從而減輕對立體定義底物的需求（Scheme 1）。作者設想，采用環氧化物的非對映混合物作為ACQS前體，通過自由基機理可進行官能團轉移。2023年，張永強課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21122.）報道了首例環氧化物的自由基烯丙基化反應，合成了對映體富集的ACQS。近日，德國波恩大學Andreas Gans?uer與Zheng-Wang Qu課題組開發了一種使用Cp2Ti(III)allyl作為雙功能試劑，通過電子轉移進行環氧化物開環后生成烯丙基二茂鈦（allyltitanocene）自由基。其與二茂鈦氫化物的分子內氫原子轉移類似，隨后從金屬到自由基中心的分子內烯丙基轉移具有高度的立體選擇性。由于自由基的生成伴隨著自由基中心的構型損失，因此該過程可以使用環氧化物非對映異構體的混合物。 化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以市售的Cp2TiCl2和allylMgBr直接原位制備Cp2Ti(allyl)（Scheme 2）。這種非常方便的制備方法可能是通過烯丙基從Mg到Ti的轉金屬化形成的Ti(IV)–烯丙基鍵的均裂來進行的。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）其次，作者以外消旋環氧化物2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以外消旋環氧化物2a（anti : syn為75:25）為底物，allylMgBr（2.2 eq.）作為格氏試劑，Cp2TiCl2（1.1 eq.）作為催化劑，在甲苯溶劑中室溫反應12 h，可以85%的收率得到產物3a，d.r.為90:10，e.r.為95:5。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）3a形成的合理機理是通過2a與Cp2Ti(III)(allyl)的配位進行，隨后的單電子氧化加成形成更高取代的β-titanoxy自由基trans-Rad和cis-Rad，它們通過定向異構化（directional isomerization）而平衡，以形成更穩定的旋轉異構體（rotamer）trans-Rad，取代基之間的空間排斥最小。隨后，通過七元過渡態的分子內、syn-選擇性以及自由基烯丙基轉移，從而確認ACQS的構型（Scheme 3）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）同時，作者還進行了相關的理論計算（Figure 1）。由于環張力的釋放以及由較弱Ti-C鍵形成強C-C鍵，整個自由基烯丙基化是一個高度放熱的過程。環氧化物2a是區域選擇性開放的。有趣的是，芐基自由基trans-Rad僅比cis-Rad穩定1.0 kcal mol-1。這是Ph-取代基與醇鹽結合的烯丙基環戊二烯鈦的空間相互作用增加的結果。同時，烯丙基化過程構成了一個協同的SH2'反應。從兩種過渡態的活化能可以清楚地看出，選擇性是由活化焓的差異決定的。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，計算研究表明，2w的烯丙基化的立體化學過程由環己烷在兩個雙環過渡態的構象平衡決定（Figure 2）。與SH2反應的五元過渡態相比，自由基烯丙基化的非對映體過渡態的環狀七元結構具有更大程度的結構靈活性，因此，預期立體選擇性略有降低。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者發現，采用(E)/(Z)-烯烴作為底物，同樣可對映選擇性合成手性醇產物3，涉及史一安環氧化與Ti(III)-促進的環氧化物的分子內自由基轉移烯丙基化的過程（Scheme 4）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 5）。首先，當底物中的芳基上含有烷基、鹵素、三氟甲基、苯基等時，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3s，收率為69-90%，d.r.為79:21-95:5，e.r.為83:17-98:2。其次，當底物中的R’為正辛基、環丙基與異丙基時，也與體系兼容，獲得相應的產物3t-3v，收率為79-85%，d.r.為84:16-91:9，e.r.為87:13-94:6。此外，含有環己基稠合的環氧化物，也是合適的底物，可以93%的收率得到產物3w，d.r.為90:10，e.r.為91:9。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 6）。以烯烴1x為初始底物，經史一安環氧化反應，可以59%的收率得到環氧化物2x，e.r.為97:3。環氧化物2x在上述標準條件下進行分子內自由基轉移烯丙基化反應，可以84%的收率得到醇化合物3x，d.r.為86:14。通過進一步的柱色譜純化，可將d.r.提高至99:1，e.r.為97:3。醇化合物3x經Parikh-Doering氧化反應，可以93%的收率得到酮化合物4，e.r.為96:4。酮化合物4的端烯經氧化斷裂，可以81%的收率得到醛化合物5。醛化合物5經雙重還原胺化，可以57%的收率得到二級胺化合物6。二級胺化合物6經Pictet-Spengler反應，可以53%的收率得到(–)-Crinane（7）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）德國波恩大學Andreas Gans?uer與Zheng-Wang Qu課題組報道了一種新型的Ti(III)-促進的環氧化物的分子內自由基轉移烯丙基化反應，其特征是定向異構化步驟，合成了一系列高度非對映體和對映體富集的α-季碳醇衍生物。該策略的成功與之前的 (E)/(Z)-烯烴混合物的史一安環氧化生成兩種非對映異構的環氧化物有關，這兩種環氧化物都是高度富集對映異構體。這種獨特的方法可將兩種環氧化物相互轉化，生成含有全碳季碳手性中心的單一產物。此外，通過對生物堿(–)-Crinane的全合成，進一步證明了反應的實用性。 文獻詳情：
Sebastian H?thker, Annika Plato, Stefan Grimme, Zheng-Wang Qu, Andreas Gans?uer*. Stereoconvergent Approach to the Enantioselective Construction of α-Quaternary Alcohols by Radical Epoxide Allylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, https://doi.org/10.1002/anie.202405911
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