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圖1. 代表性靈芝類萜類化合物

圖2. (?)-lucidumone的逆合成分析

圖片來(lái)源：Nat. Commun.

(?)-lucidumone (?)?1的逆合成分析如下：作者想通過(guò)Fleming-Tamao 氧化反應(yīng)、Wacker氧化和O-去甲基化從六環(huán)中間體7中獲得(?)-1。稠合的茚滿酮框架可以通過(guò)關(guān)鍵的8的O-脫保護(hù)/Prins反應(yīng)/環(huán)醚化序列來(lái)構(gòu)建，而8又可以通過(guò)硼酸9和乙烯基三氟甲磺酸酯10之間的Suzuki偶聯(lián)得到。10可以追溯到 11，而11是12的不對(duì)稱分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)的產(chǎn)物，12可以從已知的二烯14和容易獲得的丙烯酸酰亞胺13獲得。

圖片來(lái)源：Nat. Commun.

1的合成路線如下，首先從12的制備開(kāi)始（圖3）。按照 Sieburth開(kāi)發(fā)的方案，將容易獲得的丙烯酸酰亞胺13暴露于三氟甲磺酸，然后添加已知的伯醇14，以91%的產(chǎn)率得到硅烷基醚12。在Et₂AlCl（0.1當(dāng)量）存在下，12在0 °C下的 Diels-Alder 環(huán)加成反應(yīng)順利進(jìn)行，以90%的收率得到所需的環(huán)加合物，為單一endo非對(duì)映異構(gòu)體。接著，作者探索了這一反應(yīng)的不對(duì)稱版本，通過(guò)改變反應(yīng)溫度、配體和銅源來(lái)篩選反應(yīng)條件，最終確定了50?°C 下，Cu(OTf)₂ (10?mol%)和配體(S,S)-L1 (11?mol%)的優(yōu)化反應(yīng)條件，在該條件下，以96%的收率和92% ee分離出環(huán)加合物11。在Cu(OTf)₂ (0.3 mmol)、(S,S)-L1 (0.33 mmol)存在下，在3.0 mmol下進(jìn)行反應(yīng)，11的收率和對(duì)映選擇性沒(méi)有明顯下降（95%收率，92% ee）。重結(jié)晶后ee值可進(jìn)一步提高至99%。11的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)其衍生物的X-射線衍射分析來(lái)確證。

在完成克級(jí)規(guī)模手性雙環(huán)[2.2.2]辛烷中間體11的合成后，作者開(kāi)始合成高功能化的六環(huán)中間體22（圖4）。11的水解得到羧酸15，產(chǎn)率94％。另一方面，用LiBH₄還原11得到醇16，產(chǎn)率85％。用BH₃·THF（-30 °C 至室溫）處理 15，然后添加NaBO₃·4H₂O，通過(guò)同時(shí)還原羧酸得到混合二醇產(chǎn)物。無(wú)需純化，該二醇通過(guò)一系列選擇性O(shè)-保護(hù)和氧化轉(zhuǎn)化為酮17及其區(qū)域異構(gòu)體18，總產(chǎn)率為89% (rr?=?3.4:1)。通過(guò)單晶確定了三環(huán)酮17的絕對(duì)構(gòu)型。根據(jù)合成計(jì)劃，17將提供左旋目標(biāo)分子(?)-lucidumone (?)-1。值得注意的是，對(duì)醇16應(yīng)用相同的條件，以1:1 的比例分離出兩種區(qū)域異構(gòu)酮的混合物。這些結(jié)果表明羧酸是硼氫化步驟中更好的導(dǎo)向基團(tuán)。

圖片來(lái)源：Nat. Commun.

接下來(lái)，作者將構(gòu)建天然產(chǎn)物的A-B-E環(huán)。在-78 ℃下用KHMDS對(duì)酮17進(jìn)行去質(zhì)子化，然后添加PhNTf₂，得到所需的三氟甲磺酸乙烯酯10，分離收率為94%。Pd催化的10和已知的硼酸9之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)順利進(jìn)行，以69%的產(chǎn)率得到官能團(tuán)化的四環(huán)中間體8。接下來(lái)將尋求將8一步轉(zhuǎn)化為22，這是合成中的一個(gè)戰(zhàn)略步驟。在真實(shí)底物之前首先嘗試了模型反應(yīng)。前體20是通過(guò)10和市售的2-甲酰基苯基硼酸頻哪醇酯19之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)生成的，在各種酸性條件下篩選關(guān)鍵轉(zhuǎn)化。最終，在 HCl（10 當(dāng)量）存在下，在DCM中，在10 °C下，以89%的產(chǎn)率和20:1非對(duì)映選擇性獲得了所需的21。然而，四環(huán)的8不穩(wěn)定，采用前述相同條件處理時(shí)會(huì)分解。所需產(chǎn)物作為一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體22可以在一系列酸性條件下分離，同時(shí)形成Prins環(huán)化產(chǎn)物23。為了最大限度地減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，使用不同的酸[TFA、HCl、p-TsOH·H₂O , (?)-CSA]和Lewis酸[BF₃·Et₂O、AlCl₃、Sc(OTf)₃、TBSOTf、TMSOTf等]在不同溫度下不同溶劑中進(jìn)行篩選（圖5），HCl 仍然是最合適的啟動(dòng)子。最佳反應(yīng)條件包括在過(guò)量HCl（2M乙酸乙酯溶液，10 當(dāng)量）存在下，在 -78 °C下攪拌8的DCM溶液24小時(shí)，以一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的形式生成22，產(chǎn)率為86%，也可以直接被Dess-Martin periodinane氧化，以一鍋法序列得到所需的產(chǎn)物7，總產(chǎn)率為80%（圖6）。通過(guò)X-射線晶體學(xué)分析證實(shí)了7的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。其中，必須仔細(xì)控制反應(yīng)溫度和時(shí)間，以避免副產(chǎn)物的形成。

圖片來(lái)源：Nat. Commun.

如圖 6 所示，最后就是將六環(huán)7合成為(?)-1。7的 Fleming-Tamao氧化（KF、H₂O₂、甲醇/THF，v/v?=?1:1）得到二醇 26，產(chǎn)率91%。值得注意的是，在連續(xù)的Dess-Martin氧化和Fleming-Tamao氧化下，通過(guò)自發(fā)脫保護(hù)/oxa-Michael加成，副產(chǎn)物23也可以轉(zhuǎn)化為二醇26。根據(jù)Grieco的方案，26的脫水過(guò)程順利進(jìn)行，得到所需產(chǎn)物 27，分離產(chǎn)率為50%。正如Kawamoto和Ito提到的，乙烯基27到甲基酮28的后期Wacker氧化是具有挑戰(zhàn)性的。在經(jīng)典條件下，可能由于空間位阻效應(yīng)，由反馬氏加成產(chǎn)生的醛為主要產(chǎn)物。然后，作者借鑒了鐵催化Wacker型烯烴氧化為酮的方法。值得慶幸的是，將其標(biāo)準(zhǔn)條件應(yīng)用于27 [Fe(dbm)₃, PhSiH₃, EtOH, RT]，能以65%的產(chǎn)率獲得甲基酮28。最后，Lewis酸催化28的雙O-去甲基化，以70%的分離產(chǎn)率得到 (?)-lucidumone (?)-1。合成的(?)-lucidumone (?)-1的表征數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物報(bào)道的數(shù)據(jù)一致。