吡啶和異喹啉骨架廣泛存在于各類小分子藥物中（Figure 1A）。具體而言，C-H官能團(tuán)化使這些骨架能夠快速多樣化，可用于藥物或類藥物化合物的后期修飾。由于吡啶固有的缺電子和Lewis堿性，吡啶的間位選擇性C-H官能團(tuán)化的催化策略仍然有限。目前，過渡金屬催化的吡啶基（擬）鹵化物和芳基硼酸之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是合成間位芳基吡啶的最可靠的方法。然而，具有更高原子效率的吡啶直接間位-C-H芳基化仍然是一個(gè)未開發(fā)的領(lǐng)域。余金權(quán)小組開創(chuàng)了鈀催化吖嗪（azines）間位選擇性芳基化的先河（Figure 1B）。2011年，余金權(quán)等課題組（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19090.）證明了Pd^II/Pd^IV-催化無差異吡啶與芳基鹵化物的直接C-H芳基化反應(yīng)（Figure 1B）。2018年，Albéniz課題組（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17851.）報(bào)道了一種Pd⁰/Pd^II-催化非取代吡啶的間位芳基化反應(yīng)。此外，化學(xué)家們還開發(fā)了一系列鈀催化(雜)芳烴的間位氧化偶聯(lián)反應(yīng)，但存在選擇性與底物范圍有限的弊端。此外，臨時(shí)去芳構(gòu)化方法可以將缺電子的吡啶轉(zhuǎn)移到在間位顯示出高反應(yīng)性的富電子烯胺型中間體中，并因此可在C-H官能團(tuán)化和再芳化后獲得間位取代的雜芳烴。沿著這些思路，Greaney課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315418）報(bào)道了吡啶通過相應(yīng)的開環(huán)Zincke中間體進(jìn)行的間位芳基化反應(yīng)，收率為32-41%（六個(gè)實(shí)施例）。2022年，Studer課題組（Science 2022, 378, 779.）利用氧化還原中性去芳構(gòu)化-再芳構(gòu)化策略，建立了一種吡啶的間位-C-H官能團(tuán)化的通用方法（Figure 1C）。近日，德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道了一種銅催化吡啶和異喹啉的間位選擇性C-H芳基化反應(yīng)，合成了一系列間位芳基化的吡啶和異喹啉衍生物。其中，使用三氟甲磺酸二芳基碘鎓（diaryliodonium triflates）作為芳基轉(zhuǎn)移試劑。同時(shí)，該方法也適用于相應(yīng)烯基碘（III）試劑的間位選擇性烯基化反應(yīng)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以間氟取代的oxazino吡啶1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Ph–I–Ph]OTf（2a）作為芳基化試劑，Cu(OH)₂（10 mol %）作為催化劑，2,6-二叔丁基吡啶DTBP（2.0 equiv）作為堿，在DCE溶劑中70 ^oC反應(yīng)40 h后，并在12N HCl/MeCN酸性條件下60 ^oC繼續(xù)進(jìn)行水解反應(yīng)，可以70%的收率得到產(chǎn)物3aa。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)芳基試劑底物2中對(duì)位或間位含有-Ph、-Me、-OMe、鹵素以及苯甲酰基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aa、3ba、3bb-3bj和3ac，收率為70-85%。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的芳基上含有-Cl、-nBu、-CH₂Ph、-CF₃以及芳酰基時(shí)，也能夠有效的進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3cc和3da-3ga，收率為43-75%。然而，衍生自鄰芳基吡啶的oxazino吡啶，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。環(huán)稠合的oxazino吡啶，也是合適的底物（如噻吩并吡啶與吡咯并吡啶衍生物），獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ha、3hd、3hk、3ia和3ih，收率為39-71%。同時(shí)，通過該策略，還可以34%的收率得到間苯化二氫喹啉酮3ja。通過對(duì)反應(yīng)條件的進(jìn)一步的優(yōu)化，非取代的吡啶在較低的溫度下可進(jìn)行間位單芳基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ka（收率為48%）和3kc（收率為41%）。而在較高的溫度下，可進(jìn)行雙芳基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3kaa（收率為39%）和3kff（收率為40%）。值得注意的是，該策略還可用于藥物分子（如可替寧與布洛芬）的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3la（收率為26%）和3ma（收率為33%）。此外，一系列異喹啉衍生的oxazino異喹啉，也能夠順利進(jìn)行間位芳基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3na-3ng、3ni和3oa-3wa，收率為35-86%。其中，由于空間位阻的原因，導(dǎo)致產(chǎn)物3wa的收率偏低。然而，對(duì)于喹啉衍生的去芳構(gòu)化oxazino，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，吡啶、丁炔二酸二甲酯（DMAD）與丙酮酸甲酯（MP）反應(yīng)，可生成oxazino吡啶1k。同時(shí)，二苯基碘(III)試劑2a與Cu(I)鹽通過氧化加成生成親電的Cu(III)-苯基配合物[PhCu(III)X]OTf，其與1k反應(yīng)。其次，由于這種Cu(III)-配合物的高親電性，假設(shè)1k中的兩個(gè)親核位點(diǎn)都參與C-Cu鍵的形成，從而形成中間的Cu(III)配合物I-β和I-δ。隨后，通過還原消除和堿輔助去質(zhì)子化，可使Cu(I)催化劑再生，并提供苯基化的oxazino吡啶II-β和II-δ。這兩個(gè)中間體最終在酸性條件下水解，獲得間位芳基化產(chǎn)物3ka。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過對(duì)反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用Cu(OTf)₂作為催化劑時(shí)，該策略還可實(shí)現(xiàn)間位烯基化反應(yīng)（Scheme 4A）。研究表明，一系列oxazino吡啶與異喹啉衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5ba、5ha、5bb、5bc、5na、5va、5wa、5nb和5nc，收率為39-73%。其次，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，分別可以81%的收率得到產(chǎn)物3ba和53%的收率得到產(chǎn)物3ba（Scheme 4B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）