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具有阻轉異構體骨架的分子廣泛存在于人工催化劑、天然產物和藥物中。近年來，化學家們開發了一系列阻轉異構體的選擇性合成方法。最近，Kim和Oh等人從韓國濟州島附近的深海海洋沉積物中分離出一種環狀肽，即Cihunamide B（1）。在結構上，它具有前所未有的結構，在由四個天然氨基酸單元組成的高張力的稠合大環肽內具有阻轉異構體Trp-Trp交聯（Figure 1）。通過電子圓二色性（ECD）光譜和DFT計算確定了Cihunamides的阻轉異構構型。在生物活性方面，它對革蘭氏陽性病原體表現出抗菌活性，使其成為潛在的藥物發現抗生素種子化合物。然而，由于僅從自然界中分離出1.2 mg的Cihunamide B（1），其參與生物活性研究的機制細節尚不清楚。1的生物合成途徑涉及CYP450催化的兩種色氨酸之間的C?N鍵的氧化形成。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

近年來，化學家們已報道了一系列具有抗菌活性的環狀肽的全合成。2022年，Sarlah和Baran課題組分別報道了Darobactin A的全合成，這是一種雙環肽，其特征是兩個色氨酸殘基之間存在前所未有的連接，每個殘基都具有阻轉異構體的特性。最近，Baran課題組還報道了Dynobactin A的首次全合成，這是另一種雙環肽天然產物，對類似于Darobactin A的革蘭氏陰性病原體表現出強大的抗菌活性。此外，環狀肽內的二芳基鍵充當芳香族化合物之間的鍵，產生異常堅固的鍵，其穩定性和剛性超過傳統環狀肽，從而有助于保持其立體結構。同時，具有二芳基連接的環狀肽表現出廣泛的顯著生物活性。然而，盡管Cihunamide B（1）具有結構和生物活性的吸引力，但該化合物的合成方法尚未報道。近日，香港科技大學Hugh Nakamura課題組報道了一種簡短與阻轉選擇性合成Cihunamide B（1）的方法。

首先，作者進行了相關的逆合成分析（Figure 1）。以廉價易得的砌塊L-色氨酸衍生物2、1-溴-3-氟-2-硝基苯3、L-異亮氨酸衍生物4、L-天冬氨酸衍生物5和炔烴衍生物6作為起始底物。通過3與色氨酸衍生物2的S_NAr反應引入芳環，然后用6的炔烴單元進行分子內Larock吲哚合成，從而合成前所未有的獨特的atrop-C?N鍵。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Cihunamide B（1）的全合成如下（Scheme 1）：以1-溴-3-氟-2-硝基苯3和N-Boc-色氨酸衍生物2為初始底物，在NaOH/DMSO條件下進行S_NAr反應，可以定量的收率得到中間體7。值得注意的是，S_NAr反應在40 g的規模上進行，并且在沒有任何副反應（例如外消旋化）的情況下，同樣可以定量的收率得到中間體7。同時，游離的羧酸對于防止外消旋化是重要的。中間體7與L-異亮氨酸衍生物4在SOCl₂/MeOH/HATU/DIPEA條件下分別進行脫Boc保護、甲基酯化反應與酰胺偶聯反應，可以88%的收率得到中間體8。中間體8與L-天冬氨酸衍生物5在SOCl₂/MeOH/HATU/DIPEA條件下分別進行脫Boc保護與酰胺偶聯反應，可以89%的收率得到中間體9。中間體9與炔烴衍生物6（含有體積更大的TES基團）在4M HCl/DCM/HATU/DIPEA條件下進行脫Boc保護與酰胺偶聯反應，可以89%的收率得到中間體10。中間體10在Fe/NH₄Cl條件下進行還原反應，可以兩步43%的收率得到環化前體11。

通過對環化前體11的Larock大環化反應的條件篩選后發現（Figure 2A），當以Pd(OAc)₂（1.0 equiv）作為催化劑，tBu₃P·HBF₄（2.0 equiv）作為配體，DIPEA（10.0 equiv）作為堿，在甲苯溶劑中110 ^oC反應12 h，可以68%的收率得到具有atro-Trp-Trp鍵的高度張力的環肽14。值得注意的是，該環化過程具有完美的阻轉選擇性。首先，在環化前體11的Larock大環化中，Pd與Ar?Br鍵發生氧化加成，生成中間體12。然后，中間體12進行區域選擇性遷移插入到相鄰的三鍵上，避開TES基團，獲得具有所需的atrop-Trp-Trp鍵的環肽14。同時，通過¹H NMR實驗發現，環肽14中的atrop-C?N鍵在熱力學上是穩定的。此外，作者還通過相關的DFT計算對Larock大環化的阻轉選擇性進行了研究（Figure 2B）。計算結果表明，中間體12具有壓倒性的穩定性。同時，由于炔烴和苯胺部分的手性相對排列，而不是簡單的空間避免，12而不是13的形成導致具有較小張力的環。

隨后，中間體14在Pd/C/H₂條件下進行氫化反應，并在NH₄Cl/HATU/DIPEA/DMF條件下進行酰胺化反應，可以兩步58%的收率得到受保護的Cihunamide 17。受保護的Cihunamide 17在LiOH/THF/H₂O/MeOH條件下進行酯的水解反應，并在TFA/DCM條件下進行Boc和TES的脫保護，可以77%的收率得到Cihunamide B（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）