欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

近期，王欽陽實驗室繼續(xù)針對細胞死亡和腫瘤免疫中的重點問題，通過設計仿生的基因編輯輔助系統(tǒng)，順利地實現(xiàn)了多學科（介入，超聲，放療，免疫）聯(lián)合下的細胞焦亡介導的抗腫瘤免疫治療。該工作以題為A T-cell Inspired Sonoporation System Enhances Low-dose X-ray-mediated Pyroptosis and Radioimmunotherapy Efficacy by Restoring Gasdermin-E Expression發(fā)表于Advanced Materials。我們的工作不僅可為多學科聯(lián)合的抗腫瘤治療提供一個可參考的預臨床方案，而且為推進細胞焦亡介導的抗腫瘤免疫治療提供了可行的預臨床路徑。此外，該工作還可為設計面向臨床的在體基因編輯系統(tǒng)提供新的見解。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

該工作也是我們在Nature (2020), Nature Communications (2023), Advanced Materials (2023), Advanced Science (2024)后，提供的另一種基于細胞死亡通路設計的仿生溶瘤技術（詳見 Advanced Materials, 2024, DOI,https://doi.org/10.1002/adma.202401384)    

細胞焦亡是一種由gasdermin蛋白介導的免疫原性細胞死亡。2020年，邵峰院士團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性的細胞焦亡可以有效的激活抗腫瘤免疫功能。因此，細胞焦亡介導的抗腫瘤免疫治療具有極佳的臨床應用前景。

但是，人類的癌細胞普遍通過抑制gasdermin的表達來逃避細胞焦亡。針對這個問題，一種簡單且直接的解決方案就是通過基因編輯技術來恢復腫瘤細胞內(nèi)gasdermin的表達。不幸的是，所有基因編輯藥物（如DNA，RNA和蛋白）都難以進入細胞。雖然，在腫瘤治療領域，基于納米顆粒的基因編輯藥物已被廣泛報道并取得了顯著的進展。但是，納米系統(tǒng)的一些固有問題，如“內(nèi)體逃逸難題”，“腫瘤遞送效率約在1%左右”和“脫靶”等，仍困擾著基于納米顆粒的基因編輯抗腫瘤藥物的發(fā)展。

實際上，自然界經(jīng)過長期的進化和選擇才形成了我們熟悉的“細胞膜的選擇性透過”這一機制。盡管這種機制可能為藥物遞送帶來了不便，但是我們也要看到它的存在對維持機體的微觀和宏觀的平衡具有重要的意義。有趣的是，當這種平衡需要被打破時，T細胞和噬菌體提供了一種完全不同于納米顆粒的方式，但其智能性和精確性都令人嘆為觀止。例如，當T細胞向癌細胞傳遞顆粒酶時，他們會先靶向癌細胞，然后通過穿孔素介導的生化反應打開細胞膜，從而將顆粒酶精準的遞送至靶細胞。因此，通過T細胞仿生技術構(gòu)建基因編輯輔助系統(tǒng)，建立以細胞膜打開為方式的“基因編輯藥物遞送”和“功能實現(xiàn)”是值得研究一下的。    

1. 基于這些觀察和我們近期在T細胞仿生技術上的研究積累，這里，我們提供了一種仿T細胞的基因編輯輔助系統(tǒng)UPS。UPS可以識別腫瘤細胞，并在超聲的作用下，打開細胞膜，從而使基因編輯藥物進入細胞直接發(fā)揮編輯作用。UPS的制備超級簡單，搖勻洗滌可得。

2. 機制上，UPS在超聲的作用下，以脂質(zhì)過氧化為基礎在細胞膜上開出小通道。值得注意的是，超聲+UPS介導的ROS產(chǎn)生明顯弱于我們最近報道的其他仿生溶瘤系統(tǒng)，這使得UPS輔助的基因編輯成為可能，因為，被編輯的細胞必須在“活下去且活得好”的前提下，才能展示編輯后的功能。當然，這也有賴于癌細胞強大的求生能力（修復功能），因此，ESCRT機制保證了對開孔細胞膜的修復，從而保證了被“打開”細胞在基因遞送后的生理活性。

3. 在體外，UPS+US導致多達90%的細胞可被GFP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，并表達GFP。在體內(nèi)，UPS主動靶向腫瘤。因此，結(jié)合原位注射（或介入注射），UPS+US可以以腫瘤特異性的方式打開腫瘤細胞。體內(nèi)，多達35%的腫瘤細胞可以被UPS輔助進行基因編輯。值得注意的是，即使注射的質(zhì)粒泄露在循環(huán)系統(tǒng)中，正常細胞的細胞膜將不允許質(zhì)粒進入，從而，正常細胞沒有任何被非靶基因編輯的風險。

4. 我們也成功地將該技術應用于細胞焦亡介導的抗腫瘤免疫。UPS+US+gsdme質(zhì)粒成功在體內(nèi)和體外回復了三陰乳腺癌小鼠腫瘤的gsdme的表達。因此，低劑量放療（5Gy），可顯著激活抗腫瘤免疫響應。結(jié)合免疫檢查點療法，我們在低劑量放療下，實現(xiàn)腫瘤清除和抑制轉(zhuǎn)移。