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Lewis酸堿理論是現代化學的基本理論之一，它可以指導我們更好的理解物質的結構和性質、預測化學反應。具體來講，可以接受電子的物質為Lewis酸；可以給出電子的物質為Lewis堿。金屬因具有空軌道，可以接受羰基或亞胺的電子與之形成σ-復合物，因而常作為σ-Lewis酸催化劑活化該類化合物。另一方面，一些有機小分子化合物，如叔膦、叔胺、氮雜環卡賓等，易于給出電子，因而常作于親核性Lewis堿催化劑與不飽和化合物經1,2-或1,4-加成形成共價鍵連接的活性中間體。σ-Lewis酸和堿催化已被廣泛的探索，成為現代合成化學中不可或缺的工具 (Scheme 1a)。

而π-Lewis酸和π-Lewis堿則指與碳-碳不飽和鍵配位時的金屬。根據Dewar?Chatt?Duncanson模型，當金屬與烯烴配位時，烯烴可將π電子給予金屬的空軌道，即“烯烴-金屬σ-給予作用”；同時，金屬的外層電子也可反饋至烯烴的π-反鍵軌道，即“金屬-烯烴π-反饋作用”。當σ-給予作用強于π-反饋作用時，金屬[如Pd(II)、Pt(II)、Au(I)等]作為π-Leiws酸催化劑可降低烯烴的電子云密度，促進它們與親核試劑的反應。相反，當π-反饋作用強于σ-給予作用時，此時配位的低價金屬則可作為π-Lewis堿催化劑增強配位不飽和體系的電子密度。相較于被廣泛探索π-Leiws酸催化，使用金屬作為π-Lewis堿的催化模式、作用機制此前未明確建立 (Scheme 1b)。目前僅有當量金屬與芳烴或1,3-二烯預制成π-Lewis堿性絡合物，再與親電試劑反應的報道，但反應后所生成的復合物需經氧化才能脫除金屬得到有機產物，這不僅步驟冗長且基團兼容性差 (Scheme 1c)。

Scheme 1. General Activation Modes of Lewis Acids and Bases

基于上述背景，四川大學陳應春&杜瑋團隊和第三軍醫大學的歐陽勤教授合作，致力于闡明π-Lewis堿催化的基本理論并利用Pd(0)作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑實現系列具有挑戰性的不對稱反應。該研究團隊最近受邀在JACS上撰寫該領域的前瞻性綜述。

1.闡明π-Lewis堿催化機制

研究團隊首先通過詳細的DFT計算和原位核磁實驗發現Pd(0)可化學選擇性地與1,3-二烯中的一個雙鍵形成η²配合物，通過反饋作用提升體系最高占據分子軌道 (Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO)能量 (Scheme 2a and b)。而且，不同于鉬等金屬與烯烴形成緊密的配合物，Pd(0)與烯烴的配位是可逆的，這意味著反應完成后無需額外的解離步驟即可獲得有機產物。這些特性，使得Pd(0)可作為一種新穎高效的π-Lewis堿催化劑促進1-苯基-1,3-丁二烯1a與亞胺2a的反應 (Scheme 2c)。詳細的對照實驗 (Scheme 2d and 2f)和DFT計算驗證了π-Lewis堿催化途徑, Pd(0)與1a配位形成η²-配合物Int1，通過插烯規則提高未配位的末端雙鍵的電子云密度，進而與亞胺2a發生加成反應。所生成的π-烯丙基鈀中間體INT2經異構和β-氫消除生成二烯基化產物3a (Scheme 2e)。而傳統的氧化環化途徑不僅具有更高的過渡態能量(TS3)而且無法合理解釋Scheme 2f中的轉化。

Scheme 2. The Initial Exploration of Palladium(0) as a π-Lewis Base Catalyst

2. Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-二烯

采用Pd₂(dba)₃/L1可實現多類共軛二烯1與醛或酮亞胺2的不對稱偶聯反應，高立體選擇性地獲得二烯丙胺產物3 (Scheme 3a)。此外，所生成的烯丙基鈀中間體還可經分子內Tsuji–Trost反應生成手性色烷衍生物8和1,3-二胺類化合物10 (Scheme 3b)。而易于水解的N-砜基亞胺9可經雙磺酰胺11與醛在四氫吡咯催化下原位制備，再與Pd(0)活化的1,3-二烯反應，這可更加高效地生成具有季碳手性中心的1,3-二胺產物13 (Scheme 3c)。除亞胺外，Pd(0)活化1,3-二烯還可進攻活性酮，如α-酮酰胺14、吲哚醌16，所得烯丙基中間體再經分子內N-烯丙基化，或分子間O-烯丙基化生成產物15或17 (Scheme 3d and e)。

Scheme 3. The Development of Asymmetric Reactions of Linear 1,3-Dienes via Pd(0)-p-Lewis Base Catalysis

環狀1,3-二烯也可與Pd(0)形成HOMO能量升高的η²-配合物，進而與氮雜二烯發生立體多樣性的 (4 + 2)環化反應 (Chem. Sci. 2022, 13, 12433)。此外，將鈀介導的經典反應，如Tsuji?Trost烯丙基化、烯炔環異構化等，同p-Lewis堿活化模式有序結合，可實現多種自動串聯反應，從簡單的原料高效、經濟地構建結構和立體多樣的高附加值產物 (ACIE 2022, 61, e202200880; OL 2023, 25, 3682)。

3.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化電中性1,3-烯炔

Pd(0)還可高化學選擇性地與1,3-烯炔39a中的雙鍵配合，提高炔鍵的親核性，進而經內球模式與亞胺2a發生插烯加成反應，所得烯基鈀中間體INT13異構為熱力學更穩定的五元環鈀物種INT14，進而與硼酸或炔烴發生Suzuki或Sonogashira偶聯，高立體選擇性地生成四取代烯烴 (Scheme 4a)。而另一潛在的反應途徑，即Pd(0)與炔基配位HOMO活化雙鍵而與亞胺發生加成反應，具有更高的過渡態 (TS8)能量，因此不易于發生 (Scheme 4b)。

Scheme 4. Pd(0)-Catalyzed Difunctionalization of 1,3-Enynes

4.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化缺電1,3-二烯

4.1 Pd(0)活化直鏈缺電1,3-二烯  不同于電中性1,3-二烯，缺電1,3-二烯通常作為Michael受體與親核試劑發生1,4-或1,6-共軛加成反應。盡管σ-Lewis堿和Ni(0)可被用于催化缺電1,3-二烯與亞胺或活性羰基化合物的偶聯反應，但存在區域選擇性和E/Z選擇性差的問題。Pd(0)-π-Lewis堿催化提供了直接HOMO活化缺電1,3-二烯的新策略。Pd(0)與缺電1,3-二烯46的γ,δ-雙鍵形成HOMO能量升高η²-配合物INT15，進而促進與亞胺或活性酮發生α-區域選擇性的MBH反應 (Scheme 5a)。而通過微調反應條件可使Pd(0)高區域選擇性地與α,β-雙鍵形成η²-配合物INT16，通過反饋作用使δ-碳由親電性翻轉為親核性，從而與親電試劑發生區域化學翻轉的MBH反應 (Scheme 5b)。更為重要的是，缺電1,3-二烯46可由γ,δ-烯烴45在相同反應條件下經原位氧化脫氫制備，這進一步增加了反應的經濟性和高效性。

Scheme 5. Asymmetric and Divergent Multicomponent Reaction of 1,3-Enynes via Pd(0) Catalysis

4.2 Pd(0)活化2,4-二烯酸  Pd(0)-π-Lewis堿的電中性催化特性和廣泛的基團兼容性，使得我們能直接將2,4-二烯酸用作碳-親核試劑，這是傳統的σ-Lewis堿催化無法實現的。如Scheme 6a所示，Pd₂(dba)₃/L16與2,4-二烯酸形成的HOMO能量升高的η²-配合物E-INT17可經外球模型進攻靛紅亞胺，在此過渡態E-TS9中游離的羧基不僅可活化亞胺，而且固定了反應的α-區域選擇性。所得烯丙基鈀中間體E-INT18經E-TS10直接發生脫羧，以良好的收率和對映選擇性生成熱力學穩定的單一異構體(E,E)-二烯基化產物51。而當使用Pd₂(dba)₃/L14催化體系時，所形成的η²-配合物Z-INT17則經內球模型進攻靛紅亞胺 (Z-TS9)生成五元環鈀物種Z-INT18，其后異構為羧基配合物Z-INT19，再經過渡態Z-TS10脫羧以優異的對映選擇性和Z-選擇性生成 (Z,E)-二烯基化產物52。

醛亞胺2也適用該Pd(0)催化配體控制的立體多樣性合成。采用配體L17和L10能高效、高立體選擇性地分別生成產物 (E,E)-53和(Z,E)-54 (Scheme 6b)。除了脫羧之外，所得π-烯丙基鈀配合物還可以被甲酸還原，再經TMSCHN₂甲基化生成對映體純的β-氨基酸酯55。β-氨基酯55a經去保護/分子內酰胺化/Ullmann偶聯可以轉化為對映體純的β-內酰胺57，其為降膽固醇藥物依折麥布的關鍵中間體 (Scheme 6c)。

Scheme 6. Pd(0)-Catalyzed Divergent Assemblies of (E,E)?Dienoic Acids and Imines via Ligand-Control

4.3 Pd(0)活化環狀二烯酮 環戊二烯酮，尤其是無取代的環戊二烯酮，因易于二聚化而需原位生成且主要被用于與親雙烯體進行Diels–Alder (DA)反應。利用Pd(0)-π-Lewis堿催化特性，我們實現了環戊二烯酮的系列不對稱極性翻轉反應。4-OBoc-2-環戊烯酮在Pd(0)催化下經過氧化加成、去質子化、異構化歷程原位形成η²-Pd(0)-環戊二烯酮中間體INT23。在INT23中Pd(0)表現出π-Lewis堿的特性，通過反饋作用使得環戊二烯酮HOMO能量升高，從而成功將缺電環戊二烯酮極性反轉成為親核性的2π合成單元。INT23不僅可與多類缺電二烯進行DA反應 (Scheme 7a)，還可與水楊醛亞胺或硝基烯烴發生加成/Tsuji–Trost串聯反應 (Scheme 7b and c)，甚至可與C,N-偶氮甲堿亞胺發生反電子需求的偶極環加成反應。而且通過配體的改變，可調控反應的非對映選擇性 (Scheme 7d)。噻吩1,1-二氧化物和?酮也可被Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化而發生多種反應 (Scheme 7e)。

Scheme 7. Pd(0)-Catalyzed Divergent Reactions of in situ Generated Cyclopentadienones

5.Pd(0)-π-Lewis堿HOMO活化不飽和羰基相連的雜環化合物

Pd(0)-π-Lewis還可用于HOMO活化缺電芳烴。Pd(0)/L26與缺電烯(炔)基配位后可增強相連吲哚的親核性，進而促進鈍化吲哚81與亞胺2的不對稱Friedel–Crafts (FC)反應。采用Pd(0)/L27催化體系可通過類似的HOMO活化策略實現2-烯酮基吡咯83與亞胺2更具挑戰性的遠程FC反應，盡管反應位點遠離配位位點，但依然能獲得優異的對映選擇性 (Scheme 8a)。炔基與Pd(0)配位后，也可通過反饋作用提高吲哚底物85的親核性，進而與α-氰基查爾酮79發生FC烷基化/分子內Michael加成串聯反應，以優異的立體選擇性高效地生成 (3 + 2)環化產物86。在相同催化條件下，α￠-三氟甲基烯酮與底物85發生FC反應后，會經O-Michael加成生成 (4 + 3)環化產物87 (Scheme 8b)。

Scheme 8. Pd(0)-HOMO Activation of Unsaturated Carbonyls-Tethered Heteroarenes for Asymmetric FC Alkylation

6.總結與展望

通過詳細的理論計算和對照實驗，作者闡明了π-Lewis堿催化的基本理論并發現零價鈀Pd(0)可以作為新穎高效的π-Lewis堿催化劑。具體來講，Pd(0)與1,3-二烯中的一個雙鍵形成η²配合物，通過反饋作用提升另一未配位雙鍵的電子云密度，進而與多種親電試劑，如亞胺、活性羰基化合物等發生插烯加成反應。所生成的π-烯丙基鈀中間體可經β-氫消除生成二烯基化產物，也可經分子內或分子間Tsuji–Trost等反應，生成雙官能團化產物。

這種新型的Pd(0)-π-Lewis堿催化具有良好的基團兼容性和廣泛的底物適用性。除中性1,3-二烯外，1,3-烯炔、缺電1,3-二烯、缺電烯(炔)相連的雜環化合物等都可被Pd(0)活化，使HOMO能量升高，進而發生多種不對稱轉化。通過配體、添加劑和其它反應參數的變化，可實現化學、區域和立體選擇性的調控，從相同或相似的底物快速地合成多樣性的產物，從而為先導化合物的發現提供豐富的物質基礎。更為重要的是，通過合理的底物設計，可將鈀介導的多種經典反應途徑與新發展的π-Lewis堿催化策略結合，實現自動串聯催化，從簡單的底物經過一鍋反應運用單一的鈀催化劑高效綠色地合成復雜的產物，極大地突出了Pd(0)-π-Lewis堿催化的優效性。

盡管在Pd(0)-π?Lewis堿催化方面已經取得了良好的進展，以下方面可能仍有廣闊的空間值得探索。

6.1 底物適用范圍拓展與機理探究

Pd(0)-π-Lewis堿可活化多種不飽和體系，進而與亞胺、羰基和Michael受體發生插烯加成反應。對其他親電試劑，如質子、鹵離子等的拓展仍值得期待。此外，采用更多不同的偶聯試劑捕獲第一步插烯加成后形成的Pd(II)物種，也有待探索。多不飽和體系、親電試劑和偶聯試劑的合理組合，尤其是以多組分反應的形式，將顯著豐富產物的結構多樣性和復雜性。除了以插烯模式活化共軛體系外，利用π-Lewis堿活化更多類型的多不飽和底物，如烯烴和炔烴也有待探索。

6.2 發展自動串聯催化反應

自動串聯催化是一種更加高效和綠色的合成策略，可以由簡單的底物快速構建高附加值產品，具有更好的經濟性和可持續性。利用鈀的多重催化特性，通過合理的底物和反應設計，可實現更多包含π-Lewis堿活化的自動串聯反應。

6.3 發展更多金屬π-Lewis堿催化劑

從理論上講，低價金屬與烯烴配位時π-反饋作用較強而σ-給予作用較弱時，就有望作為π-Lewis堿催化劑。探索更多低價金屬，尤其是廉價金屬的π-Lewis堿催化特性，不僅可豐富催化劑庫，還可實現多種不同的轉化。除Pd(0)外，我們目前的探索已表明Ni(0)、Rh(I)、Ir(I)等也具有類似的π-Lewis堿催化特性，但仍需對機制和反應模式開展更加深入的探索。

6.4 與其他催化體系結合

將Pd(0)-π-Lewis堿催化與其他催化體系，如有機催化、光催化、路易斯酸催化等有序結合，可實現單一催化劑無法實現的化學轉化，進一步拓展應用范圍。此外，多重催化可同時調節不同的立體控制因數，有利于增加產物結構和立體化學的多樣性和復雜性。