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前期，化學(xué)家們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了幾種虎皮楠屬（Daphniphyllum）生物堿的全合成（Figure 1A）。其中，從長(zhǎng)序虎皮楠（Daphniphyllum longeracemosum）果實(shí)中發(fā)現(xiàn)的Daphenylline（1），已經(jīng)成為許多合成方法的主題。在結(jié)構(gòu)上，Daphenylline（1）具有一個(gè)2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷核，附加在一個(gè)特征的5-7-5環(huán)骨架上，并包含六個(gè)立體中心、一個(gè)全碳季碳中心和一個(gè)稠合的苯（環(huán)）型（benzenoid）核，這在其生物合成相關(guān)的Calyciphylline A-型同源物中是獨(dú)特的。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

通過(guò)對(duì)Daphenylline（1）的逆合成分析發(fā)現(xiàn)（Figure 1B），1可由五環(huán)中間體（7）經(jīng)陽(yáng)離子芳基化制備。五環(huán)中間體7可以簡(jiǎn)化為α,β-不飽和內(nèi)酰胺8，通過(guò)共軛加成引入必要的全碳季碳中心。砌塊8中的七元環(huán)可由砌塊9經(jīng)6π-電環(huán)開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備。砌塊9可由α-芳基化哌啶酮10經(jīng)Buchner環(huán)加成制備。α-芳基化哌啶酮10可由市售的吡啶衍生物11和苊12經(jīng)去芳構(gòu)化吡啶鎓芳基化制備。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

(±)-Daphenylline（1）的全合成（Scheme 1）：吡啶衍生物11在CBz-Cl條件下活化后，加入苊Grignard試劑13，并在酸性條件下進(jìn)行水解，可以96%的收率得到二氫吡啶酮中間體15。中間體15在Zn/AcOH條件下進(jìn)行烯基的還原，并在Pd/C/H₂條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以91%的收率得到中間體16。中間體16與溴乙酰溴在K₃PO₄/DCM條件下進(jìn)行N-乙酰化反應(yīng)，并在TsHNNHTs/TMG條件下分別進(jìn)行雙對(duì)甲苯磺酰肼加成與TMG-介導(dǎo)的雙重亞硫酸酯消除，可以76%的收率得到重氮乙酰胺中間體10。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體10在Rh₂(OAc)₄/4? MS/DCM條件下進(jìn)行分子內(nèi)Buchner反應(yīng)，可以55%的收率得到中間體9，其結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線晶體學(xué)分析進(jìn)行了表征。同時(shí)，在Buchner反應(yīng)中，需緩慢加入中間體10，可減少均二聚（homodimerization）副反應(yīng)的生成。嚴(yán)格干燥的溶劑還通過(guò)防止不需要的O?H鍵插入產(chǎn)物來(lái)提高9的收率。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體9在1,2-DCB/250 ^oC條件下進(jìn)行熱解生成環(huán)庚二烯中間體17，中間體17在H₂/Pd/C/EtOAc/Bu₄NBH₄條件下進(jìn)行氫化與還原反應(yīng)，可以89%的收率得到中間體8。基于大量文獻(xiàn)的總結(jié)以及多種反應(yīng)的嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體8在三硫代碳酸乙烯酯在藍(lán)色400 nm LED/DCM條件下進(jìn)行thia-Paterno?-Bu?chi [2 + 2]光環(huán)加成反應(yīng)，可以55%的收率得到螺環(huán)硫化環(huán)丙烷中間體20，其結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線晶體學(xué)分析進(jìn)行了表征。重要的是，這種轉(zhuǎn)化只生成了head-to-tail的產(chǎn)物，將新形成的C-C鍵置于所需的β-位。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體20在LiAlH/THF條件下進(jìn)行還原，并在Raney Ni/H₂O條件下進(jìn)行脫硫反應(yīng)，可以64%的收率得到吡咯烷中間體7。中間體7在CrO₃/H₂SO₄/Me₂CO條件下進(jìn)行二級(jí)醇的氧化反應(yīng)，可以52%的收率得到酮中間體22。中間體22在48% HBr/100 ^oC條件下進(jìn)行還原，可以67%的收率得到氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷中間體23，dr為1:1.4。中間體23與酰氯衍生物在DMAP/Et₃N/DCM條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，可以85%的收率得到中間體24。中間體24在Bu₃SnH/AlBN/PhH條件下進(jìn)行Barton-McCombie還原反應(yīng)，可以57%的收率得到(±)-Daphenylline（1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在實(shí)現(xiàn)了外消旋Daphenylline（1）的全合成后，作者對(duì)其的對(duì)映選擇性版本進(jìn)行嘗試（Scheme 2）。二氫吡啶酮25與芳基鋅試劑26在[Rh(C₂H₄)Cl]₂/(S,S)-Ph-BPE條件下進(jìn)行1,4-共軛加成反應(yīng)，可以60%的收率得到哌啶酮中間體27，ee為99%。將所得的對(duì)映體富集的吡啶酮衍生為二茂鐵酰胺，可以通過(guò)X-射線晶體學(xué)確認(rèn)絕對(duì)構(gòu)型，F(xiàn)lack參數(shù)接近零。中間體27與MeOTf在LiHMDS/THF條件下進(jìn)行α-甲基化反應(yīng)，可以36%的收率得到中間體29，ee為98%。中間體29在H₂/Pd/C/AcOH條件下進(jìn)行氫解，可以75%的收率得到中間體16，ee為93%，其作為合成(-)-1的中間體。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對(duì)硫化環(huán)丙烷還原機(jī)理實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，化合物20在使用LiAlH₄處理后，再用HCl淬滅，可生成硫醇化合物30，表明了該硫醇是在Raney鎳脫硫之前原位形成的。其次，為了探索syn-立體化學(xué)結(jié)果的來(lái)源和氫化物源的作用，作者使用LiAlD₄進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氫介導(dǎo)的硫化環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)，而不是脫硫步驟，是C6-處質(zhì)子引入的原因（因此也是由此產(chǎn)生的syn-立體化學(xué)）。總之，作者認(rèn)為，LiAlH₄進(jìn)攻硫化環(huán)丙烷化合物20上的張力硫原子，得到烯醇化物32，烯醇化物在“reduction-rebound”機(jī)理序列中通過(guò)側(cè)鏈上的硫醇進(jìn)行動(dòng)力學(xué)質(zhì)子化。在原甲酸硫代酯完全還原為伯硫醇化合物30后，用Raney鎳脫硫得到化合物21。該轉(zhuǎn)化最終通過(guò)兩個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)了不飽和內(nèi)酰胺8的形式syn-加氫甲基化，這是由thia-Paternoé-Bu?chi[2+2]光環(huán)加成和LiAlH₄-介導(dǎo)的reduction-rebound轉(zhuǎn)化的立體特異性所獨(dú)特實(shí)現(xiàn)的。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）