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中國科大傅堯/陸熹、清華大學劉強JACS：?鈷催化氧雜環烯烴氫烷基化反應

來源：化學加      2024-02-22
導讀：烯烴氫烷基化為構建C(sp3)-C(sp3)鍵提供了新的機遇，但通常依賴共軛或導向絡合基團以提升反應的區域和對映選擇性控制效果。中國科學技術大學傅堯、陸熹團隊與清華大學劉強團隊合作，實現了鈷催化區域、對映和非對映選擇性的氧雜環烯烴氫烷基化反應。反應通過配體與底物間的氫-氧弱相互作用精準控制立體化學選擇性，無需傳統的共軛或導向絡合基團，凸顯了低價鈷-氫催化體系在利用弱相互作用精準控制反應立體化學方面的獨特優勢。
C(sp3)-C(sp3)鍵是支撐有機分子呈現“三維立體”結構的重要元素，它們在有機合成中扮演著至關重要的角色。發展C(sp3)-C(sp3)鍵構建策略能為復雜分子合成提供便利。過渡金屬催化的親電-親核交叉偶聯反應是構建飽和C(sp3)-C(sp3)鍵的傳統方法。近年來，烯烴氫烷基化研究取得了一系列進展，為構建C(sp3)-C(sp3)鍵提供了新的機遇。（圖1A）發展立體化學的精確控制模式是烯烴氫烷基化反應研究的一項重要任務。多種模式都可以精準控制烯烴氫烷基化反應的立體化學：（1）外消旋的活性鹵代烷烴形成自由基物種，進而可以發生對映匯聚式轉化；（2）烯烴通過對映選擇性氫金屬化形成烷基金屬物種，進而可以發生立體化學專一或者立體化學選擇性的偶聯。在這些策略中，輔助基團對于反應的區域和對映選擇性控制至關重要。一般而言，底物需要含有共軛基團或導向絡合性基團作為輔助基團。（圖1B）四氫呋喃結構存在于天然產物、藥物分子中，具有特殊的生物活性。（圖1C）發展立體化學選擇性的氫烷基化反應，實現生物質多元醇衍生的氧雜環烯烴高效轉化，有望為模塊化合成手性多取代四氫呋喃化合物提供有效的方法。（圖1D）  下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。  
中國科學技術大學傅堯、陸熹團隊與清華大學劉強團隊合作報道了鈷催化區域、對映和非對映選擇性的氧雜環烯烴氫烷基化反應，通過設計配體與底物間的氫-氧弱相互作用，精準控制反應的立體化學，實現了具有多個手性中心的氧雜環化合物的構建，反應無需絡合導向基團形成五元或六元環狀金屬過渡態，展現了鈷-氫催化體系獨特的弱相互作用控制反應立體化學優勢。（圖1E）相關成果發表于Journal of the American Chemical Society。
此外，傅堯、陸熹團隊和劉強團隊撰寫了鈷-氫催化烯烴氫官能化方向前沿綜述，詳細論述了領域發展歷史與最新進展。Recent Advances in Cobalt-Catalyzed Regio- or Stereoselective Hydrofunctionalization of Alkenes and Alkynes (CCS Chem. in press, https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202303678)；Cobalt-Catalyzed Hydroalkylation of Alkenes and Alkynes: Advantages and Opportunities (ChemCatChem2024, 16, No. e202301188, https://doi.org/10.1002/cctc.202301188)。    

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圖1、研究背景及本文工作（來源：J. Am. Chem. Soc.）
研究人員詳細考察了該反應底物適用范圍。（圖2）多種類型的氧雜環烯烴都能和鹵代烷烴順利發生氫烷基化反應，實現高區域和高對映選擇性偶聯。例如，2,5-二氫呋喃可以順利得到C3-烷基化的手性四氫呋喃衍生物；六元氧雜環烯烴（3,6-二氫吡喃）得到高區域選擇性的C4-烷基化產物；七元氧雜環烯烴（2,2-二甲基-1,3-二氧雜環庚-5-烯）則能得到預期的手性產物。該反應體系還可以用于合成一系列C3-烷基化的手性吡咯烷衍生物，并應用于微量胺抑制劑合成。通過微調反應配體，還可以實現2,3-二氫呋喃和3，4-二氫吡喃的氧-α-不對稱烷基化。此外，研究人員使用外消旋的氧雜環烯烴（C2-芳基-2,5-二氫呋喃）為起始原料，以優異的區域選擇性、對映選擇性和非對映選擇性得到了C(sp3)?C(sp3)偶聯產物，通過氫金屬化過程控制立體化學，實現了1,3-雙手性中心（C2和C4位點）的協同構建，為含有多個手性中心化合物的合成提供了新的思路。    

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圖2、底物拓展（來源：J. Am. Chem. Soc.）
研究人員后續進行了一系列機理實驗（詳見論文）和DFT量化計算（詳見論文補充材料），并在此基礎上提出了CoI-CoII-CoIII循環的反應機理。如圖3A所示，反應由CoI-H起始，隨后烯烴對CoI-H進行遷移插入，得到的一價烷基鈷物種進一步對烷基鹵化物氧化加成、還原消除，得到目標產物。DFT計算表明，氫金屬化過程中，烯烴氧原子與配體之間的C-H-O弱相互作用對于反應的立體化學控制至關重要（圖3B）。

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圖3、反應機理和DFT計算（來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

傅堯、陸熹團隊與劉強團隊開展合作，使用生物質多元醇衍生的氧雜環烯烴為原料，設計配體與底物間的氫-氧弱相互作用調控反應立體選擇性，實現了區域、對映和非對映選擇性的氧雜環烯烴氫烷基化反應。反應無需絡合導向基團形成五元或六元環狀金屬過渡態，展現了鈷-氫催化體系獨特的弱相互作用控制反應立體化學優勢。初步的機理研究表明，氫金屬化是反應的立體選擇性決定步驟，而還原消除是反應的速率限制步驟。該研究拓展了低價鈷-氫催化體系立體化學控制模式，為手性含氧化合物的合成提供了新的方法。    

Zhen Li,§ Bingxue Liu,§ Cheng-Yu Yao,§ Gen-Wei Gao, Jun-Yang Zhang, Yi-Zhou Tong, Jing-Xiang Zhou, Hao-Kai Sun, Qiang Liu,* Xi Lu,* Yao Fu* Ligand-Controlled Cobalt-Catalyzed Regio-, Enantio-, and Diastereoselective Oxyheterocyclic Alkene Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 3405-3415, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12881

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