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烯烴的官能團(tuán)化反應(yīng)是每位本科生在化學(xué)學(xué)習(xí)過程中的重要內(nèi)容，其可以大致分為兩類：1）臨時（烯烴復(fù)分解）或永久（臭氧分解）C=C鍵斷裂的轉(zhuǎn)化；2）產(chǎn)物保持原始C-C σ鍵連接的轉(zhuǎn)化。在后者中，1,2-雙官能化反應(yīng)包括從經(jīng)典的鹵化反應(yīng)到復(fù)雜的過渡金屬催化反應(yīng)。近些年，化學(xué)家們實現(xiàn)了遠(yuǎn)程官能團(tuán)化反應(yīng)。目前，文獻(xiàn)中出現(xiàn)了許多利用過渡金屬催化實現(xiàn)烯烴1,3-雙官能化反應(yīng)的例子。此類方法總是依賴于導(dǎo)向基團(tuán)或“stopper”來實現(xiàn)區(qū)域選擇性（Fig. 1a）。同樣，烯烴的Friedel–Crafts類型反應(yīng)也得到了廣泛的探索（Fig. 1b）。但化學(xué)家們對控制這種轉(zhuǎn)化的選擇性或可預(yù)測性的因素知之甚少，而非活化和非官能團(tuán)化烯烴的直接1,3-雙官能團(tuán)化仍是一個未解決的挑戰(zhàn)。最近，奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組發(fā)展了一種基于“電荷重定位”概念的烯烴1,3-雙官能團(tuán)化反應(yīng)。該轉(zhuǎn)化利用非活化烯烴，在不需要導(dǎo)向基團(tuán)的情況下，以立體發(fā)散的方式分別獲得了順式或反式構(gòu)象的1,3-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物（Fig. 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。

（圖片來源：Nature）

通過一系列嘗試，作者發(fā)現(xiàn)使用環(huán)己烯與酰氯和六氟銻酸銀原位生成的酰基正離子反應(yīng)，通過水解可以選擇性地形成相應(yīng)的1,3-羥酰基化產(chǎn)物。隨后，作者探索了此轉(zhuǎn)化的底物范圍（Fig. 2b），一系列線性烯烴在一系列鏈長范圍展現(xiàn)出良好的收率（1, 85%和2, 64%）。此外，一系列官能團(tuán)也可以兼容，以良好的收率得到相應(yīng)的三氟乙酸酯(3, 61%)或鄰苯二胺(4, 53%)產(chǎn)物。值得注意的是，使用4-苯基-1-丁烯（由于芐基存在而具有潛在偏倚的底物）時也僅得到了1,3-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物5（74%），而芐位保持不變。此外，各種芳烴取代的酰基離子，無論其電性或空間位阻如何，均可得到相應(yīng)的產(chǎn)物7-17（41-86%）。對于環(huán)戊烯衍生的酮醇18以及由脂肪族?；x子加成所得的產(chǎn)物19-24也均觀察到了相同的立體化學(xué)結(jié)果。值得注意的是，丙烯?；苌孽；x子也以54%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物25，且?guī)в须s芳基的產(chǎn)物26（83%）和27（61%）也是如此。最后，當(dāng)使用降冰片烯反應(yīng)時，中間形成的帶正電物種通過重排，以60%的產(chǎn)率得到28。

Fig. 2c展示了該方法與先前報道的方法分別實現(xiàn)烯烴的1,3-雙官能團(tuán)化比較。當(dāng)使用1-壬烯為底物反應(yīng)時，在鎳或鈀催化條件下并沒有得到1,3-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物，僅觀察到Heck偶聯(lián)產(chǎn)物或分解的產(chǎn)物。相比之下，利用此方法本可以以64%的分離產(chǎn)率得到1,3-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物2。

（圖片來源：Nature）

在隨后的研究中，作者發(fā)現(xiàn)如果在后處理之前加入二甲基亞砜(DMSO)，則可以以良好的立體選擇性得到相應(yīng)的反式-羥酰基化產(chǎn)物29-37（通常大于20:1 dr），從而能夠以立體發(fā)散的方式實現(xiàn)任何一種異構(gòu)體的合成（Fig. 3）。當(dāng)在體系正弘加入其它親核源如氯化物(38)、溴化物(39)或碘化物(40)時可以以47-83%的產(chǎn)率得到反式鹵化產(chǎn)物38-40。有趣的是，當(dāng)加入N,N-二甲基乙酰胺或甲酰胺等酰胺時，可以分別以66%和68%的產(chǎn)率得到反式酰氧基?；a(chǎn)物41和42。更有趣的是，加入TEMPO時可以以80%的產(chǎn)率得到43。值得注意的是，當(dāng)加入DMSO后再用三乙胺處理，可以以38-81%的產(chǎn)率得到1,3-酮?；磻?yīng)產(chǎn)物44-49。這也是首次實現(xiàn)了將簡單烯烴轉(zhuǎn)化為1,4-二羰基化合物。

（圖片來源：Nature）

為了探索此1,3-雙官能化反應(yīng)的實用性，作者探索了其潛在的合成應(yīng)用。4-ipomeanol (50)是一種具有蛋白質(zhì)結(jié)合活性(N-乙酰半胱氨酸和N-乙酰賴氨酸)的肺原毒素，據(jù)報道其需要經(jīng)歷五步才能合成出來（Fig. 4a）。而利用作者所發(fā)展的烯烴1,3-雙官能化反應(yīng)可以從廉價的1-丁烯一步直接實現(xiàn)該化合物的合成。此外，利用此方法還可以實現(xiàn)其苯基類似物51（83%）和其它衍生物52（56%）和53（68%）的合成。從機(jī)理的角度來看（Fig. 4b），作者認(rèn)為上述1,3-雙官能化反應(yīng)的實現(xiàn)是通過快速的異構(gòu)化。在熱力學(xué)控制下，親電加成所形成的第一個中間體β-酮陽離子轉(zhuǎn)化為重排的環(huán)氧碳正離子rac-I，而rac-I的形成可以防止進(jìn)一步異構(gòu)化和非選擇性產(chǎn)物的形成。隨后，這種中間體以水解方式（順式構(gòu)型產(chǎn)物）或者通過與其它親核試劑在取代反應(yīng)形成反式構(gòu)型產(chǎn)物。

Fig. 4c所展示的機(jī)理實驗可以很好的證明“電荷重定位”的概念。作者發(fā)現(xiàn)無論碳正離子最初是在哪里形成的，絕大多數(shù)起始原料均可以轉(zhuǎn)化為預(yù)期的1,3-雙官能化產(chǎn)物。即碳正離子被遷移到γ位，與它的生成狀態(tài)無關(guān)。

（圖片來源：Nature）