N-N軸向手性化合物由于其獨特的骨架，在有機(jī)催化、藥物傳遞以及手性配體領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。尤其是吲哚衍生物在藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中起著重要的作用（Figure 1a）。因此，N-N軸手性吲哚框架的構(gòu)建成為一個重要的研究方向。近幾年報道合成它的方法包括金屬催化策略，如銅、鈀、銥和銠等催化；有機(jī)小分子催化策略如手性磷酸、布朗斯特堿等催化。然而，這些方法主要集中在單一N-N軸手性的構(gòu)建（Figure 1b）。值得注意的是，N-N軸手性吡咯/吲哚骨架六元雜環(huán)的高選擇性合成，同時控制多手性元素(軸手性和中心手性)仍然具有較大的挑戰(zhàn)性。近日，西北工業(yè)大學(xué)魯神賜課題組與新加坡國立大學(xué)Ming Wah Wong教授（提供理論計算）合作報道了一種用氮雜環(huán)卡賓催化阻轉(zhuǎn)選擇性（3 + 3）環(huán)加成反應(yīng)策略，利用異硫脲與烯醛反應(yīng)從而構(gòu)建具有連續(xù)中心手性和N-N軸手性的吡咯/吲哚骨架六元雜環(huán)化合物；利用硫脲與炔醛合成N-N軸手性吡咯/吲哚骨架六元雜環(huán)化合物（圖1c） 。
Figure 1.Importance and atroposelective synthesis of N–N Linked bis-heterocyclic skeletons（圖片來源: Nat. Commun.）
通過氧化中心手性轉(zhuǎn)化為軸手性是合成軸手性化合物的有效策略之一，基于這一策略，作者設(shè)計在氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化下, 以異硫脲1a和肉桂醛2a作為底物生成中心手性化合物，進(jìn)一步氧化生成N-N軸手性化合物（Figure 2a）。實驗結(jié)果表明，異硫脲1a和肉桂醛2a在卡賓催化下生成兩個化合物3a和3a′，它們可以通過柱層析分離，分別得到25%和14%的產(chǎn)率，對映選擇性均為86%。通過單晶X射線衍射分析，它們?yōu)橐粚Ψ菍τ钞悩?gòu)體，并且確定了它們的絕對構(gòu)型。此結(jié)果表明通過該方法可以一步高效構(gòu)造含有相鄰碳手性中心的N-N軸手性吲哚軸手性化合物（Figure 2b）。 Figure 2. Discovery of N–N axially chiral indole with vicinal central chirality synthesis（圖片來源: Nat. Commun.）
通過條件篩選，獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，以異硫脲1a和烯醛2作為底物探究了該反應(yīng)的適用范圍（Figure 3）。反應(yīng)結(jié)果表明，烯醛的苯環(huán)被雜芳環(huán)取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（3a-3j）。烯醛的苯環(huán)被雜原芳環(huán)取代不影響反應(yīng)結(jié)果，生成相應(yīng)的產(chǎn)物3k。此外，該策略也適用于β-乙烯基烯醛，得到相應(yīng)的產(chǎn)物（3l），產(chǎn)率中等，對映體選擇性良好。烷基烯醛也可在最優(yōu)條件下以73-80%的ee值得到所需的兩種非對映異構(gòu)體(3m)和(3m’)。 
Figure 3. Scope of N–N axially chiral indoles and pyrroles with vicinal central chirality（圖片來源: Nat. Commun.）
隨后，作者對異硫脲底物1進(jìn)行了擴(kuò)展。5位不同取代的吲哚底物、2,3-二甲基或環(huán)己基也能得到相應(yīng)的產(chǎn)物（3n-3r），產(chǎn)率良好，ee值優(yōu)異。為了進(jìn)一步擴(kuò)大底物的適應(yīng)范圍，作者還對吡咯異硫脲進(jìn)行了測試。對位吸電子基和給電子基肉桂醛包括呋喃丙烯醛對該反應(yīng)耐受性良好，反應(yīng)產(chǎn)率高，對映選擇性優(yōu)異（3s-3v）。最后，在室溫條件下，使用碘作為氧化劑在DMSO溶液中氧化兩個非對映異構(gòu)體3a和3a'，分別得到了單一軸手性產(chǎn)物4以及其對映異構(gòu)體ent-4（Figure 4），同時，在吲哚的3位上引入碘原子。單晶X射線衍射分析明確了4的絕對構(gòu)型。
Figure 4. Oxidation of 3a and 3a' into enantiomeric compounds 4 and ent-4（圖片來源: Nat. Commun.）
除此之外，作者使用硫脲類底物5與炔醛類化合物6實現(xiàn)了單一N-N軸手性產(chǎn)物的合成。作者在最優(yōu)條件下進(jìn)行了反應(yīng)的底物擴(kuò)展（Figure 5）。底物5的N -苯基上常用的強(qiáng)吸電子基團(tuán)（CF3）有很好的耐受性 （7b-7c），產(chǎn)率中等，對映選擇性為90-94%。不幸的是，N -苯基上帶有中性或給電子基團(tuán)的底物導(dǎo)致了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。在確定的最佳條件下，作者研究了底物5吡咯苯基對位上給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)的變化，它們具有良好的耐受性，以中等產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性（85-93% ee）得到相應(yīng)的產(chǎn)物7d-7j。作者對吡咯苯環(huán)上不同的鄰位和間位取代基進(jìn)行了測試，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物7k- 7o，產(chǎn)率中等，對映選擇性優(yōu)異（90-99% ee）。單晶X射線衍射分析明確了7l的絕對構(gòu)型。隨后，對炔醛6苯環(huán)上電子效應(yīng)進(jìn)行了考察，電子效應(yīng)對反應(yīng)結(jié)果有明顯影響，給電子取代基有利于該反應(yīng)的發(fā)生。反應(yīng)產(chǎn)物7p-7ab產(chǎn)率中等，對映選擇性良好（95-98% ee）。為了進(jìn)一步擴(kuò)大底物的范圍，還對吲哚硫脲進(jìn)行了測試。二位取代（甲基或苯基）吲哚硫脲耐受性良好，分別得到產(chǎn)率中等，對映選擇性高的7ac和7ad。含有P(O)Ph2基團(tuán)的底物以65%的產(chǎn)率和86%的ee值成功地合成產(chǎn)物7ae。 
Figure 5. Scope of N–N axially chiral pyrroles and indoles bearing a 2,3-dihydropyrimidin-4-one moiety（圖片來源: Nat. Commun.）
該N-N軸手性化合物可以通過簡單的操作轉(zhuǎn)化為帶有高活性官能團(tuán)的產(chǎn)物：3a與苯基格氏試劑以四氫呋喃為溶劑在零下15度下反應(yīng)6個小時，發(fā)生了水的消除反應(yīng)以91%的產(chǎn)率和90%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物10（Figure 6-1）。此外，產(chǎn)物4在金屬鈀的催化下與三甲基硅基乙炔反應(yīng)得到硅基保護(hù)的炔類軸手性化合物，該化合物無需任何的純化，隨后使用KF脫去硅烷保護(hù)基得到了具有乙炔基的軸手性產(chǎn)物11，該反應(yīng)的兩步反應(yīng)總產(chǎn)率為95%且反應(yīng)過程中產(chǎn)物的對映選擇性保持不變（Figure 6-2）。具有二苯基磷氧基團(tuán)的化合物7ae通過三氯硅氫的還原反應(yīng)可得到軸手性膦配體13（Figure 6-3）。該反應(yīng)在減壓下除去溶劑后，殘渣無需進(jìn)一步純化即可使用，反應(yīng)產(chǎn)率為84% yield，對映選擇性為85%。該N-N軸手性的單磷配體13作為手性配體在金屬鈀的催化下進(jìn)行了烯丙基化反應(yīng)，結(jié)果得到了具有81%產(chǎn)率和40%對映選擇性的烯丙基化產(chǎn)物16 （Figure 6-4）。實驗結(jié)果表明，所得到的N-N軸手性的單磷配體在金屬催化領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。 
Figure 6. Transformations and application of chiral phosphine ligand.（圖片來源: Nat. Commun.）Figure 7. (left) Nonlinear effect with respect to product ee and catalyst ee; (right)chemical shift of the acidic proton of the NHC pre-catalyst F under various conditions.（圖片來源: Nat. Commun.）
為了研究卡賓催化劑F的ee值與產(chǎn)物3a的ee值之間的變化過程，反應(yīng)體系中使用了不同ee值的催化劑。如圖Figure 7 left所示，當(dāng)卡賓催化劑F的ee值由0%逐漸增加到70%時，產(chǎn)物3a的ee值并沒有明顯的提升；當(dāng)卡賓催化劑F的ee值由70%增加到100%時，產(chǎn)物3a的ee值有了驟升的現(xiàn)象。手性卡賓催化劑F的ee值與產(chǎn)物3a的ee值并不是線性關(guān)系。該結(jié)果證明該反應(yīng)呈現(xiàn)負(fù)向非線性效應(yīng)。為了進(jìn)一步了解該反應(yīng)機(jī)理，證實催化劑F和異硫脲1a之間的相互作用，作者進(jìn)行了1H NMR分析（Figure 7 right）。在催化劑F和堿NaOAc的混合物中加入異硫脲1a后，F的酸性質(zhì)子的化學(xué)位移下降了0.15 ppm （Figure 7 a vs 7b）。這一結(jié)果表明催化劑F與異硫脲1a之間存在相互作用。結(jié)合NLE實驗，第二個NHC分子可能與異硫脲1a之間存在氫鍵作用。基于以上的實驗結(jié)果作者對該反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行猜測，從F-2生成F-3開始，他們提出第二個卡賓催化劑可以作為布朗斯特堿，通過氫鍵來激活1a (Figure 8)。 
Figure 8. Proposed catalytic cycle. C-H hydrogens are hidden for clarity.（圖片來源: Nat. Commun.）
并且通過計算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了近一步佐證，計算結(jié)果顯示(Figure 9)，C-C鍵斷裂時的過渡態(tài)F-TS6-RRa的能量最高，為59.4 kJ/mol。N-C鍵形成（過渡態(tài)F-TS1-RRa）、質(zhì)子轉(zhuǎn)移（過渡態(tài)F-TS2-RRa）環(huán)閉合過渡態(tài)F-TS3-RRa的能量較低，分別為40.6、53.9和6.5 kJ/mol。排除計算誤差，這將意味著該反應(yīng)符合Curtin-Hammett定律，反應(yīng)的立體選擇性將由C-C鍵斷裂時的過渡態(tài)控制。作者注意到F-TS6-RRa的直接產(chǎn)物是一個質(zhì)子化的3，需要將這個質(zhì)子重新轉(zhuǎn)移到催化劑F上來完成催化循環(huán)。接下來，作者研究了是否可以通過添加堿或酸來降低這一步的高勢壘，并通過這個思路找到了一條能量較低的新反應(yīng)路徑。新路徑的第一步是醋酸催化F-5 (2.1 kJ/mol)異構(gòu)化為能量較低的F-8 (-30.9 kJ/mol)。計算結(jié)果表明這一步是相當(dāng)容易的。在共軛堿乙酸鈉存在的情況下，C-C鍵裂解的過渡態(tài)變?yōu)?/span>F-TS5-RRa，能量也降至41.7 kJ/mol。根據(jù)計算結(jié)果和Curtin-Hammett原理，作者得出了反應(yīng)的立體化學(xué)是由反應(yīng)路徑中的F-TS2過渡態(tài)的不同非對映體所控制。由于過渡態(tài)中存在許多低頻率的分子振動(frequencies < 30 cm-1)，并且第二個卡賓分子僅通過弱氫鍵結(jié)合，使得計算很難非常準(zhǔn)確得預(yù)測反應(yīng)的立體選擇性。事實上，計算得到的立體選擇性與實驗并不完全一致。目前仍然缺乏對負(fù)NLE機(jī)制的明確解釋。 
Figure 9. Calculated reaction profile at M06-2X/6-311+G(2d,p)-SMD(toluene)//M06-2X/6-31G(d)-SMD(toluene) level of NHC-catalyzed atroposelective construction of N–N axially chiral indoles.（圖片來源: Nat. Commun.）
西北工業(yè)大學(xué)魯神賜課題組報道了一種氮雜環(huán)卡賓催化阻轉(zhuǎn)選擇性(3 + 3)環(huán)加成反應(yīng)，通過易得的異硫脲或硫脲分別與烯醛或炔醛環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)了N-N軸手性吡咯/吲哚衍生物的高效合成。氮雜環(huán)卡賓催化異硫脲與烯醛在氧化劑條件下合成了中等至良好的非對映選擇性、優(yōu)異的對映選擇性以及結(jié)構(gòu)多樣的鄰位中心手性和N-N軸手性吡咯/吲哚衍生物；氮雜環(huán)卡賓催化硫脲與炔醛在氧化劑條件下，合成了產(chǎn)率中等至較高、對映體富集的單一N-N軸手性吡咯/吲哚衍生物。該方法具有廣泛的底物范圍、良好的官能團(tuán)兼容性。通過實驗和密度泛函理論計算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入考察，為氮雜環(huán)卡賓催化體系的高立體選擇性控制能力提供了理論依據(jù)。
魯神賜教授主要從事有機(jī)小分子的不對稱催化研究，聚焦氮雜環(huán)卡賓這一研究領(lǐng)域，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的手性化合物提供了高效、高選擇性的方法。迄今以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc. (1篇), Nat. Commun.(2篇)，Angew. Chem. Int. Ed.(5篇)，ACS Catal. (1篇)，Org. Lett. (4篇)等國際一流著名期刊上發(fā)表論文二十余篇。2023年榮獲Thieme Chemistry Journals Award。
Shao-Jie Wang, Xia Wang, Xiaolan Xin, Shulei Zhang, Hui Yang, Ming Wah Wong*, Shenci Lu*. Diastereo- and Atroposelective Construction of N–N Axially Chiral Pyrroles and Indoles through an Organocatalytic (3 + 3) Cycloaddition. Nat. Commun.,2024, 15, 518. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44743-z
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