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?JACS：虎皮楠生物堿(-)-daphenylline的對映選擇性全合成

來源：化學加      2024-01-15
導讀：近日，中國科學院昆明植物研究所楊玉榮研究員團隊報道了從簡單易得原料出發，只需14步反應即可實現復雜虎皮楠生物堿 (-)-daphenylline對映選擇性全合成的新路線。作者開篇就巧妙運用了Carreira銥胺雙元催化不對稱烯丙基化反應，同時控制兩個相鄰C2和C18手性中心，結合最近發展的新合成方法如Wickens氫羧基化反應， CuBr2催化酮的α-胺化反應，Rh催化1,6-烯炔環化，以及Pd催化還原Heck反應和經典傅克酰化等反應高效完成該明星分子全合成。文章鏈接https://doi.org/10.1021/jacs.3c12741

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

虎皮楠生物堿 (Daphniphyllum alkaloids) 由于其高度復雜的化學結構和優良的生物活性（抗腫瘤、抗HIV、抗氧化等），長期吸引合成化學家的研究興趣。上世紀80-90年代美國化學家Heathcock曾作出過系統性和開創性的合成研究，隨著更多結構新奇的天然產物不斷被發現，近十余年，虎皮楠生物堿受到國內外合成化學家的空前高度關注，涌現出一批優秀的研究成果。(-)-Daphenylline是由中國科學院昆明植物研究所郝小江院士團隊2009年從長序虎皮楠中分離得到含有迄今為止唯一一個具有苯環6/6/6/5/7/5 六環稠合的虎皮楠生物堿，分子中具有氮雜二環[3.3.1]壬烷結構單元，6 個手性中心，其中一個是全碳的季碳中心。如何快速構建其骨架并精確控制手性中心，成為了該生物堿全合成工作的主要難點。2013年，中國科學院上海有機化學研究所李昂研究員團隊利用6π電環化為關鍵，首次完成了daphenylline的全合成。隨后，該明星分子陸續被Fukuyama、翟宏斌、邱發洋、陸海華四個國內外研究組報道過全合成，李昂和邱發洋兩個研究組更是運用不同策略兩度報道該天然產物全合成。（注：在楊玉榮研究組剛剛報道后一周，美國Sarpong等人報道了daphenylline消旋全合成）。    下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在分析前人合成策略時，不難發現以往不對稱合成路線均從1個手性中心開始，如李昂研究組利用酶拆分獲得C4手性原料，邱發洋研究組采用天然源C2手性原料，Fukuyama和陸海華采用不對稱催化，但均選擇了C10手性中心。以C2和C18兩個連續手性中心開始的全合成策略尚未被人研究，考慮C18手性中心難于有效控制，在虎皮楠生物堿全合成中，文獻常規的方法是用Ir或者Rh對其環外烯烴催化氫化，而Ir催化時常碰到反應重復性的問題。（注：即便在后來發表的Sarpong等人的合成中，作者使用強酸加熱的劇烈條件，C18甲基出現大量異構化，其立體選擇性控制仍是沒有被解決）。鑒于此，楊玉榮研究組設計了運用Carreira銥胺雙元催化精準控制兩個關鍵C2和C18手性中心的合成策略。    
根據作者反合成分析，橋頭烯丙基胺6的制備是合成研究前面部分的關鍵。利用苯基乙烯基醇和丙醛在Carreira銥胺雙元催化條件下，以高對映選擇性和非對映體選擇性方式克級規模合成手性醛12，該醛緊接著發生還原胺化反應得到氨基甲酸酯11。為了延伸1個碳原子，作者創造性運用了2023年剛剛報道的Wickens光催化氫羧基化反應，順利實現羧酸19的合成。羧酸19在PPA作用下發生第一次傅克酰化反應，同時將Boc基團從氮原子上脫除，生成雙環一級胺10。參考MacMillan等人發展的分子間CuBr2催化酮的α-胺化反應條件，順利實現橋頭胺8的合成。最后，運用Wittig烯化將橋頭胺8轉化為橋頭烯丙基胺6，這樣6步就可以高效實現關鍵中間體橋頭烯丙基胺的手性制備。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了完成天然產物的全合成，作者接下來進行橋頭烯丙基胺與已知炔酸20縮合反應得到酰胺5。在獲得酰胺后，為了生成四環骨架并構建C5和C6的手性中心，作者先后運用了兩種截然不同的策略。第一，先將酰胺5的炔鍵進行一鍋Pd催化的錫氫化和脫錫碘化得到乙烯基碘化物21，然后再次利用Pd催化發生分子內還原Heck反應生成四環中間體4。第二，該化合物還可以通過對酰胺5進行Krische教授發展Rh催化1,6-烯炔環化反應一步直接獲得。值得一提，Krische教授的方法學研究中，產物只有單環、缺少季碳取代的結構，沒有出現像本全合成研究中四環并具有季碳手性的那樣復雜體系。構建起四環結構后，利用一鍋反應將環外雙鍵立體專一性氫化、脫除TBS保護基以及伯醇氧化為羧酸22，新產生的C6手性中心是受底物控制的結果。羧酸22進行第二次傅克酰化反應后順利關閉7元環生成五環酮3。隨后將五環骨架進行Wittig烯化生成烯烴23，再次利用Wickens光催化氫羧基化反應將烯烴23轉化為羧酸24，第三次傅克酰化反應成功關閉最后一個5元環得到六環酮2，該化合物的結構經過X-單晶衍射實驗證明。最后，通過一鍋反應先后把茚酮和內酰胺進行還原得到天然產物(-)-daphenylline。    
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

中國科學院昆明植物研究所楊玉榮研究員團隊報道了從易得苯基乙烯基醇原料出發，只需14步反應即可實現復雜虎皮楠生物堿明星分子 (-)-daphenylline對映選擇性全合成的新路線。整體上，路線具有流線性設計， 每個手性中心均得到了精準控制。作者發展的合成策略如運用Carreira銥胺雙元催化不對稱烯丙基化反應、Wickens氫羧基化反應， CuBr2催化酮的α-胺化反應，Rh催化1,6-烯炔環化，以及Pd催化還原Heck反應和經典傅克酰化等反應為完成相關復雜天然產物奠定了基礎。

文獻詳情：

Bing-Lu Wu, Jian-Neng Yao, Xiang-Xi Long, Zong-Qin Tan, Xiao Liang, Li Feng, Kun Wei, and Yu-Rong Yang*. Enantioselective Total Synthesis of (?)-Daphenylline. J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12741
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