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自1912年Bredig和Fiske發現了利用非酶類金雞納堿催化，可以以中等對映選擇性實現氰醇的合成以來，不對稱化學催化得到了廣泛的發展。然而，實現純脂肪烴的對映選擇性合成仍然極具挑戰性。通常在不對稱催化中需要使用具有雜原子或芳香基團的特定底物和試劑，它們的官能團可以通過與催化劑間的特定相互作用來增強反應活性并實現對映選擇性轉化。到目前為止，只有Pfaltz所報道的利用銥催化實現純烷基取代烯烴的不對稱加氫反應是唯一一個由脂肪烴經不對稱催化得到對映體純脂肪烴的例子。而催化對映選擇性Wagner-Meerwein反應就是通過基于脂肪烴碳正離子所進行的，然而在Wagner和Meerwein最初報道此反應時卻并未涉及（Fig. 1a, b）。近期，Trost和Yasukata, Trost和謝佳以及Jacobsen等課題組報道了對映選擇性陽離子轉移過程，并通過π-烯丙基鈀中間體得到了對映體富集的α-乙烯基環酮（Fig. 1c）或高價碘催化β-取代苯乙烯的1,3-二氟化反應（Fig. 1d）。近些年，限域（confined）酸作為催化劑廣泛應用于均相不對稱催化過程中。然而，利用限域酸實現純脂肪烴的不對稱反應還未有報道。最近，美國加利福尼亞大學Davis分校Dean J. Tantillo課題組和德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List課題組報道了IDPi催化脂肪族烯基環烷烴的不對稱Wagner-Meerwein反應，以優良的區域選擇性和對映選擇性實現了的環烯烴的合成（Fig. 1e）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nature）

首先，作者選用烯烴1a作為模板底物進行反應探索（Fig. 2）。通過對一系列催化劑進行篩選，作者發現當使用IDPi催化劑2d在CHCl₃(4 M)中室溫反應24小時可以以91%的產率，97:3 er得到產物3a。在催化劑篩選過程中，作者發現催化劑的酸性和限域（confinement）之間的精細平衡對于高化學選擇性、高對映體控制和高反應性的實現轉化至關重要。

（圖片來源：Nature）

隨后，作者對反應的底物適用性進行了考察（Fig. 3）。實驗結果表明，一系列不同取代的烯基環烷烴均可順利兼容此轉化，通過擴環重排以62-93%的產率，84:16-99:1 er得到相應的環己烯產物3b-3t。且產物3g, 3n和3o的衍生物的絕對構型通過X-射線單晶衍射得到了驗證。其中，包括5到6元擴環和4到5元擴環過程均可順利實現。此外產物3t還可以通過Simmons–Smith反應（74%）和氫化反應（89%）兩步實現(?)-herbertene的合成，證明了此轉化的實用性。

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應機理，作者進行了控制試驗和DFT計算（Fig. 4）。首先，作者合成了對映體純的¹³C標記的exo產物11，并對其在標準反應條件下進行測試（Fig. 4a）。烯烴11與IDPi 2d的異構化得到endo產物12，其對映體比例大于99:1。類似的，其對映體ent-11（對映體比為98.3:1.7）的反應速度稍慢（不匹配的情況），產物ent-12的對映體比為98.4:1.6。在這兩種情況下，作者均沒有觀察到由[1,2]-甲基或[1,2]-正己基遷移所得到的副產物。雖然這些結果可能被理解為不可逆的擴環過程，但計算結果表明情況并非如此（見下文）。隨后，作者又使用相應的烯烴異構體6a和醇13進行了反應（Fig. 4b）。與使用底物1a時產物3a具有優異的產率和對映體選擇性不同，使用底物6a和13時僅以中等產率和略低的對映體選擇性得到產物3a。在這兩種情況下，底物的反應性都較弱，可能會出現另一種反應途徑。或者，這意味著產生碳正離子的方法可以通過非平衡過程影響隨后的重排。接下來，作者利用¹³C NMR研究了¹³C標記底物1a’與IDPi 2d的反應過程（Fig. 4c）。實驗結果表明，起始原料1a’的消耗表現出一級指數衰減的特征，這在其它分子內的IDPi催化反應中也有觀察到，且在這些反應中只有一個底物分子參與了反應的限速步驟。緊接著，作者在15 °C到55 °C之間的5種不同溫度下進行反應，通過Eyring方程來確定反應的熱力學參數。并得出反應活化焓△H^?= 12.5 ± 0.5 kcal mol^?1，活化熵△S^? = ?30.3 ± 1.6 kcal mol^?1 K^?1，活化自由能△G^?_298K = 21.5±0.7 kcal mol^?1（Fig. 4d）。

基于上述實驗結果，作者提出了可能的反應機理（Fig. 4e）。首先，IDPi 2d將烯烴1a’質子化，得到了烷基碳正離子。其在一個高度限域的IDPi陰離子腔內以離子對(I)形式存在，并通過一個決定對映選擇性的五元到六元環擴環得到離子對II。作者認為底物的質子化是整個反應的限速步驟，因為在反應監測過程中并沒有通過³¹P NMR觀察到共價加合物。動力學去質子化得到可分離的exo環產物4a’，該產物通過可逆的質子化再生離子對II。最后，離子對II通過去質子化得到熱力學優勢的endo產物3a’并再生催化劑2d。此外，DFT計算支持了作者所提出的反應機理，并解釋了對映選擇性的起源（Fig. 4f）。計算結果表明決定對映選擇性的步驟是五元到六元環擴張，而對映選擇性的起源是在受限的手性口袋內通過非共價相互作用的平衡，這與誘導擬合模型相一致。

（圖片來源：Nature）