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聯芳基骨架是一類重要的結構單元，傳統的構建方法主要是鹵化物與有機金屬試劑的交叉偶聯反應，但通常會產生超化學計量的化學廢物。與之形成鮮明對比的是，鈀催化簡單芳烴的交叉脫氫偶聯反應是一種符合原子經濟和綠色合成的直接且快速的反應途徑（Figure 1a）。然而，此類轉化通常具有催化效率降低、底物范圍有限和有副產物生成等問題。雖然早在1968年Davidson和Triggs就發現了鈀絡合物間的轉金屬化過程，但很少有報道能夠為這種轉化提供實驗證據。2003年，Osakada課題組通過分子內的配體交換闡述了芳基的轉金屬化過程（Figure 1b）。此外，Hartwig和Stahl課題組分別對鈀絡合物轉金屬化過程的作用模式進行了詳細的機理研究，分別實現了芳基鹵化物和二甲苯直接芳基化。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

近些年，過渡金屬催化的C-H活化和電有機合成相結合已經成為一種獨特且有效的可持續分子合成方法。其可以利用電來代替有毒的化學氧化劑。然而，通過電化學，鈀催化的雙C-H活化策略來構建聯芳基化合物則少有報道。基于施章杰課題組多C-H鍵活化策略的啟發（Figure 1c），最近，德國哥廷根大學Lutz Ackermann課題組報道了一種新穎的鈀催化，電化學交叉脫氫轉化，在不需要使用化學氧化劑以及對試劑進行預官能團化的條件下實現了聯芳基化合物的構建。值得注意的是，作者提出了一種罕見的雙金屬機理，其以Pd-to-Pd的芳基轉移過程作為決速步驟（Figure 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-乙酰基四氫喹啉1a和鄰二甲苯2a作為模板底物進行反應探索（Scheme 1）。通過一系列反應參數優化，作者得出當使用陽極管：1a (0.20 mmol), 2a (1.0 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), 2.6-lutidine (20 mol%), Cu(OTf)₂ (10 mol%), nBu₄NBF₄ (40 mg), HFIP/AcOH (1.0 mL: 2.0 mL), 陰極管: 2a (1.0 mmol), nBu₄NBF₄ (40 mg), HFIP/AcOH (1.0 mL: 2.0 mL), 在1.0 mA電流下電解, 100 °C反應 18 h, 可以以72%的分離產率得到目標產物3。控制實驗表明鈀催化劑和電流在此雙C-H芳基化過程中具有不可或缺的作用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Scheme 2）。實驗結果表明一系列不同取代的芳烴（尤其是缺電子芳烴）均具有良好的兼容性，以36-95%的產率得到相應的聯芳基產物4-50。其中，一系列骨架和官能團包括鹵素、潛在的Shono-類型氧化烷基化酰胺骨架等均可兼容。遺憾的是，羧酸和溴苯不能兼容此體系。值得注意的是，利用此策略還可以實現生物活性分子Tamibarotene酯的后期衍生化以及實現Boscalid前體的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，為了深入理解反應過程，作者進行了動力學研究（Figure 2），并得出如下結論：1）鈀催化劑的動力學級數是二級而不是一級；銅、lutidine和電流的動力學級數為零；2）缺電子芳烴的反應途徑與富電子芳烴的反應機理有關；3）2當量鈀、1當量1a和1當量2a參與了速率決定步驟。基于上述結果，作者認為反應有兩種可能的反應途徑：1）Pd(II)到Pd(II)的轉金屬化機理；2）雙金屬Pd(IV)機理。而轉金屬化機理是更可能的反應路徑。此外，作者通過H/D交換實驗得出這兩種同位素參與反應的產率均超過了Pd(OAc)₂的量，這表明每種底物的金屬化過程均是可逆的。此外，KIE研究顯示底物1a存在二級KIE或不存在KIE，底物2a存在一級KIE，這表明1a的C-H鍵很容易斷裂，而2a的C-H鍵斷裂較難。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步驗證作者所提出的兩個鈀中心之間的協同芳基轉移過程，作者探索了在決速步驟中靜息態催化劑和活性催化劑之間的關系（Figure 3）。首先，作者通過HRMS分析，對在催化條件下可能的中間體進行了監測。從HRMS譜圖得出，反應中存在三個中間體51-53（Figure 3a）。隨后，作者使用非配位的二氯甲烷作為溶劑，合成了二聚體絡合物54和55（Figure 3b）。絡合物54和55在溫和條件下即可獲得與作者所觀測到的1a的KIE值相一致。在室溫下，用乙腈處理二聚鈀絡合物55，可以以接近定量的產率形成單體鈀絡合物56（Figure 3c）。55和2a之間的化學計量反應在1小時內可以以44%的產率得到產物8，在2小時內以55%的產率得到8（Figure 3d），這表明有機鈀絡合物55可能是反應的活性催化劑前體。這一假設通過55和二甲苯反應的原位核磁共振研究得到了證實，并觀察到了預催化劑55的誘導期（Figure 3e）。作者通過55和56反應的非原位GC監測得出這兩種中間體的反應速率相當（Figure 3f）。考慮到絡合物56是由強配位的乙腈來穩定的，因此單體鈀是動力學上更有利的活性催化劑。此外，DFT計算揭示了Pd(OAc)₂在二甲苯上的C-H活化在能量上是有利的，且能壘為16.4 kcal mol^?1。然而，當使用二聚體催化劑時，同樣的步驟在能量上是不利的，且能壘為25.2 kcal mol^?1。循環伏安法（CV）測試表明，絡合物55在室溫下，HFIP/AcOH中具有良好的穩定性（Figure 3g）。在室溫下加入過量的2a時，作者并沒有觀察到催化電流，因此否定了Pd(III)或Pd(IV)中心發生二次C-H活化的可能性。將絡合物54在用于催化的溶劑中加熱至90 ^oC可以誘導絡合物58的形成（Figure 3h）。根據上述實驗觀察和動力學研究，作者提出中間體52為靜息態，單體51是循環活性催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者探索了Cu(OTf)₂和2,6-lutidine在活性催化劑再生中的確切作用（Figure 4）。在1當量Cu(OTf)₂作為化學氧化劑的情況下，增加2,6-lutidine的用量，產物3的產率從88%下降到20%，而以電為氧化劑的反應則保持了催化效率（Figure 4a）。這就導致了在lutidine存在下Cu²⁺的氧化能力降低，這一點通過CV研究得到了證實（Figure 4b）。此外，當作者將鈀和銅混合時觀察到了新的氧化過程，從而證實了不同金屬之間的相互作用（Figure 4c）。因此，作者得出反應中銅鹽是作為Pd(0)的穩定劑而非氧化還原催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者提出了可能的催化循環（Figure 5）：首先，1a和2a的C-H活化同時發生，分別產生絡合物51和59。在這里，二聚體催化劑53是單體鈀環51的預催化劑。根據底物1與Pd(OAc)₂的比例，閉循環物種52可以以不同的濃度存在。隨后，51與59通過分子間轉金屬化產生60，并通過還原消除得到所需產物3。兩個有機鈀絡合物之間的轉金屬化為整個反應的決速步驟。產物形成過程中所生成的Pd(0)隨后被Cu絡合物穩定，而Cu絡合物通過陽極氧化再生活性Pd(II)物種，從而結束催化循環。