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上海有機(jī)所在虎皮楠生物堿合成研究中取得進(jìn)展

虎皮楠生物堿是天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域一類(lèi)引人關(guān)注的目標(biāo)分子。該家族包含300多個(gè)成員，在過(guò)去50年間僅有30多個(gè)成員的合成見(jiàn)諸報(bào)道。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李昂課題組在虎皮楠生物堿合成研究中取得了系列進(jìn)展，先后實(shí)現(xiàn)了daphenylline、daphniyunnine C (longeracinphyllin A)、daphnilongeranin B、daphnipaxianine A、himalenine D、daphniyunnine E、dehydrodaphnilongeranin B、hybridaphniphylline B等成員的合成，在此過(guò)程中發(fā)展的電環(huán)化-芳構(gòu)化、炔烴環(huán)化等策略也成功應(yīng)用于五味子降三萜、吲哚單萜生物堿等天然產(chǎn)物的合成之中。

仿生合成是一種模仿確定的生物合成過(guò)程或者推測(cè)的生源過(guò)程的化學(xué)合成方式，在天然產(chǎn)物合成中具有先天優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)仿生合成策略深受“ (基本) 相同的底物、相似的反應(yīng)和相似的途徑”這一理念的影響，該理念從結(jié)構(gòu)、機(jī)理和順序等角度定義了仿生合成的設(shè)計(jì)思路。在實(shí)踐中，這類(lèi)高度模仿的策略在一定程度上是可行和有效的，但在某些情況下適用性和靈活性受限。針對(duì)這一瓶頸，李昂課題組研究人員設(shè)想了廣義仿生合成策略，聚焦天然產(chǎn)物生源過(guò)程涉及的關(guān)鍵成鍵/斷鍵位點(diǎn)，充分利用從生源對(duì)應(yīng)物改變而來(lái)的更適合化學(xué)合成的底物、反應(yīng)和途徑，以提升仿生合成策略在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的威力。在前期工作中，他們運(yùn)用改變底物的仿生合成策略，實(shí)現(xiàn)了吲哚倍半萜sespenine等的合成；運(yùn)用改變反應(yīng)的仿生合成策略，實(shí)現(xiàn)了二萜生物堿arcutine等的合成；運(yùn)用改變路徑的仿生合成策略，實(shí)現(xiàn)了吲哚二萜14-hydroxyaflavinine等的合成。

最近，李昂課題組研究人員綜合運(yùn)用改變底物、改變反應(yīng)、改變路徑的廣義仿生合成策略，實(shí)現(xiàn)了歸屬于四個(gè)不同亞家族的14個(gè)虎皮楠生物堿的首次合成 (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06088)。在calyciphylline A亞家族和macrodaphniphyllamine亞家族成員的合成中，改變路徑的仿生合成策略 (逆向仿生合成策略) 發(fā)揮了關(guān)鍵作用。與推測(cè)的生源途徑相反，研究人員設(shè)計(jì)了一條逆向的化學(xué)合成路線(xiàn)，利用乙酸酐介導(dǎo)的Polonovski反應(yīng)和SmI-？水介導(dǎo)的還原反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了calyciphylline A的C4-N鍵斷裂以及隨后的化學(xué)選擇性酮羰基還原，完成了三個(gè)calyciphylline A類(lèi)型生物堿和五個(gè)macrodaphniphyllamine類(lèi)型生物堿的合成。在daphnilongeranin A亞家族和daphnicyclidin D亞家族成員的合成中，改變底物和改變反應(yīng)的仿生合成策略發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究人員設(shè)計(jì)了從daphnilongeranin A結(jié)構(gòu)改變而來(lái)的六環(huán)中間體，回避了難以模仿的生源反應(yīng)。一方面，利用Vilsmeier-Haack甲酰化等反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)daphnilongeranin A類(lèi)型生物堿的合成；另一方面，受到岳建民院士等提出的環(huán)丙醇型生源中間體的啟發(fā)，發(fā)展了借鑒生源成鍵/斷鍵位點(diǎn)而機(jī)理不同的羥醛縮合環(huán)丙烷化/逆羥醛斷裂串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了daphnicyclidin D的六環(huán)骨架，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了四個(gè)daphnicyclidin D類(lèi)型生物堿的合成。此項(xiàng)工作系統(tǒng)地體現(xiàn)了天然產(chǎn)物廣義仿生合成策略的設(shè)計(jì)理念，也為計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)提供了有益思路。

相關(guān)論文的第一作者為張紋豪博士，并列第二作者為呂銘博士和任路博士。此項(xiàng)研究受到自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、科技部、上海市科委等資助。李昂研究員獲得新基石科學(xué)基金會(huì)的科學(xué)探索獎(jiǎng)資助。

圖1. 四個(gè)虎皮楠生物堿亞家族的代表性成員及其生源網(wǎng)絡(luò)和仿生合成網(wǎng)絡(luò)

上海有機(jī)所在阿扎菲酮型天然產(chǎn)物合成研究中取得進(jìn)展

阿扎菲酮 (azaphilone) 是一類(lèi)含有吡喃醌母核或其變體的聚酮天然產(chǎn)物，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎等生物活性。Acremolactone B (1) 是Sassa等從真菌Acremonium roseum I4267中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的阿扎菲酮型天然產(chǎn)物，含有一個(gè)四取代吡啶環(huán)和五個(gè)連續(xù)手性中心。該分子具有良好的除草活性，但其自然稀缺性限制了進(jìn)一步的生物學(xué)研究。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李昂課題組致力于芳香天然產(chǎn)物的合成研究，系統(tǒng)地發(fā)展了電環(huán)化-芳構(gòu)化策略用于構(gòu)建多取代芳環(huán)，實(shí)現(xiàn)了daphenylline、rubriflordilactone A、xiamycin A、clostrubin、rubriflordilactone B、aflavazole、ileabethoxazole、pseudorubriflordilactone B等天然產(chǎn)物的合成。最近，該課題組研究人員運(yùn)用氮雜-6π電環(huán)化-芳構(gòu)化策略，實(shí)現(xiàn)了acremolactone B的首次和克級(jí)合成 (Angew. Chem. Int. Ed. e202314800)。他們首先利用 [2 + 2] 環(huán)加成、Baeyer-Villiger氧化等反應(yīng)規(guī)模化制備了溴代烯醛2；再將該烯醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的肟 (3)，并與烯基硼酸酯4進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，得到氮雜三烯5；該化合物在加熱條件下發(fā)生氮雜-6π電環(huán)化和甲醇消除，生成含有四取代吡啶環(huán)的四環(huán)中間體6。值得一提的是，2與4直接偶聯(lián)所得的共軛二烯醛7易于發(fā)生iso-Nazarov環(huán)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)戊烯酮8。環(huán)化途徑的迥然不同源自于醛和肟在親電性方面的微妙差異。最后，通過(guò)C2位酰基化和C3羰基的非對(duì)映選擇性還原引入側(cè)鏈并建立所需的立體化學(xué)，完成了acremolactone B的克級(jí)規(guī)模合成。此項(xiàng)工作展示了電環(huán)化-芳構(gòu)化策略在雜芳香天然產(chǎn)物合成中的威力，也為acremolactone B生物學(xué)功能研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。

相關(guān)論文的第一作者為巴夢(mèng)雨。此項(xiàng)研究受到先正達(dá)公司、自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、科技部、上海市科委等資助。李昂研究員獲得新基石科學(xué)基金會(huì)的科學(xué)探索獎(jiǎng)資助。

圖1. 阿扎菲酮型天然產(chǎn)物acremolactone B合成的關(guān)鍵步驟