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上海有機所在虎皮楠生物堿合成研究中取得進展

虎皮楠生物堿是天然產物合成領域一類引人關注的目標分子。該家族包含300多個成員，在過去50年間僅有30多個成員的合成見諸報道。中國科學院上海有機化學研究所生命過程小分子調控全國重點實驗室李昂課題組在虎皮楠生物堿合成研究中取得了系列進展，先后實現了daphenylline、daphniyunnine C (longeracinphyllin A)、daphnilongeranin B、daphnipaxianine A、himalenine D、daphniyunnine E、dehydrodaphnilongeranin B、hybridaphniphylline B等成員的合成，在此過程中發展的電環化-芳構化、炔烴環化等策略也成功應用于五味子降三萜、吲哚單萜生物堿等天然產物的合成之中。

仿生合成是一種模仿確定的生物合成過程或者推測的生源過程的化學合成方式，在天然產物合成中具有先天優勢。傳統仿生合成策略深受“ (基本) 相同的底物、相似的反應和相似的途徑”這一理念的影響，該理念從結構、機理和順序等角度定義了仿生合成的設計思路。在實踐中，這類高度模仿的策略在一定程度上是可行和有效的，但在某些情況下適用性和靈活性受限。針對這一瓶頸，李昂課題組研究人員設想了廣義仿生合成策略，聚焦天然產物生源過程涉及的關鍵成鍵/斷鍵位點，充分利用從生源對應物改變而來的更適合化學合成的底物、反應和途徑，以提升仿生合成策略在復雜天然產物合成中的威力。在前期工作中，他們運用改變底物的仿生合成策略，實現了吲哚倍半萜sespenine等的合成；運用改變反應的仿生合成策略，實現了二萜生物堿arcutine等的合成；運用改變路徑的仿生合成策略，實現了吲哚二萜14-hydroxyaflavinine等的合成。

最近，李昂課題組研究人員綜合運用改變底物、改變反應、改變路徑的廣義仿生合成策略，實現了歸屬于四個不同亞家族的14個虎皮楠生物堿的首次合成 (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06088)。在calyciphylline A亞家族和macrodaphniphyllamine亞家族成員的合成中，改變路徑的仿生合成策略 (逆向仿生合成策略) 發揮了關鍵作用。與推測的生源途徑相反，研究人員設計了一條逆向的化學合成路線，利用乙酸酐介導的Polonovski反應和SmI-？水介導的還原反應，實現了calyciphylline A的C4-N鍵斷裂以及隨后的化學選擇性酮羰基還原，完成了三個calyciphylline A類型生物堿和五個macrodaphniphyllamine類型生物堿的合成。在daphnilongeranin A亞家族和daphnicyclidin D亞家族成員的合成中，改變底物和改變反應的仿生合成策略發揮了關鍵作用。研究人員設計了從daphnilongeranin A結構改變而來的六環中間體，回避了難以模仿的生源反應。一方面，利用Vilsmeier-Haack甲酰化等反應，實現了兩個daphnilongeranin A類型生物堿的合成；另一方面，受到岳建民院士等提出的環丙醇型生源中間體的啟發，發展了借鑒生源成鍵/斷鍵位點而機理不同的羥醛縮合環丙烷化/逆羥醛斷裂串聯反應，構建了daphnicyclidin D的六環骨架，進而實現了四個daphnicyclidin D類型生物堿的合成。此項工作系統地體現了天然產物廣義仿生合成策略的設計理念，也為計算機輔助合成設計提供了有益思路。

相關論文的第一作者為張紋豪博士，并列第二作者為呂銘博士和任路博士。此項研究受到自然科學基金委、中國科學院、科技部、上海市科委等資助。李昂研究員獲得新基石科學基金會的科學探索獎資助。

圖1. 四個虎皮楠生物堿亞家族的代表性成員及其生源網絡和仿生合成網絡

上海有機所在阿扎菲酮型天然產物合成研究中取得進展

阿扎菲酮 (azaphilone) 是一類含有吡喃醌母核或其變體的聚酮天然產物，具有抗腫瘤、抗菌、抗炎等生物活性。Acremolactone B (1) 是Sassa等從真菌Acremonium roseum I4267中發現的一個結構獨特的阿扎菲酮型天然產物，含有一個四取代吡啶環和五個連續手性中心。該分子具有良好的除草活性，但其自然稀缺性限制了進一步的生物學研究。

中國科學院上海有機化學研究所生命過程小分子調控全國重點實驗室李昂課題組致力于芳香天然產物的合成研究，系統地發展了電環化-芳構化策略用于構建多取代芳環，實現了daphenylline、rubriflordilactone A、xiamycin A、clostrubin、rubriflordilactone B、aflavazole、ileabethoxazole、pseudorubriflordilactone B等天然產物的合成。最近，該課題組研究人員運用氮雜-6π電環化-芳構化策略，實現了acremolactone B的首次和克級合成 (Angew. Chem. Int. Ed. e202314800)。他們首先利用 [2 + 2] 環加成、Baeyer-Villiger氧化等反應規模化制備了溴代烯醛2；再將該烯醛轉化為相應的肟 (3)，并與烯基硼酸酯4進行Suzuki-Miyaura偶聯，得到氮雜三烯5；該化合物在加熱條件下發生氮雜-6π電環化和甲醇消除，生成含有四取代吡啶環的四環中間體6。值得一提的是，2與4直接偶聯所得的共軛二烯醛7易于發生iso-Nazarov環化反應轉化為環戊烯酮8。環化途徑的迥然不同源自于醛和肟在親電性方面的微妙差異。最后，通過C2位酰基化和C3羰基的非對映選擇性還原引入側鏈并建立所需的立體化學，完成了acremolactone B的克級規模合成。此項工作展示了電環化-芳構化策略在雜芳香天然產物合成中的威力，也為acremolactone B生物學功能研究奠定了物質基礎。

相關論文的第一作者為巴夢雨。此項研究受到先正達公司、自然科學基金委、中國科學院、科技部、上海市科委等資助。李昂研究員獲得新基石科學基金會的科學探索獎資助。

圖1. 阿扎菲酮型天然產物acremolactone B合成的關鍵步驟