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交叉偶聯的傳統方法是利用兩個反應底物上的互補性官能團，從而能夠構建所需的C-C鍵。相比之下，C-H鍵的活化方法允許兩種底物中的一種在缺乏預先引入官能團的情況下簡化了目標分子的構建，從而實現了方法的簡化。然而，通過在兩種底物上進行位點選擇性C-H活化來實現C-C偶聯的交叉偶聯是非常罕見的。同時，這種類型的氧化脫氫交叉偶聯在反應性、位點選擇性和交叉選擇性方面也存在相當大的挑戰。在涉及單個官能團化反應底物的交叉偶聯領域，諸多研究團隊已做出了關鍵性的貢獻，包括Doyle和MacMillan課題組的初步發現，涉及一系列反應和催化劑類型（Scheme 1A）。近年來，光氧化還原催化和氫原子轉移（HAT）領域經歷了快速發展，在不同偶聯底物的α-氨基C(sp³)-H官能團化中具有廣泛的范圍，包括鹵化物、活化羧酸、丙烯酸酯、酰胺等。在探索的各種HAT試劑中，雷愛文課題組已經證明了過氧化物氧化劑在鎳催化雜環化合物中C(sp³)-H鍵的C-H活化過程中是有效的。此外，在兩個不同的非官能團化底物上通過C-H官能團化利用交叉脫氫偶聯（CDCs）的方法是非常理想的，但非常罕見。2006年，李朝軍課題組報道了一種銅催化的交叉脫氫偶聯反應（Scheme 1B）。2007年，Fagnou課題組（Science 2007, 316, 1172.）利用兩種芳烴底物中的電子差異，實現了鈀催化芳烴的選擇性交叉偶聯反應。CDCs中的C-H活化通常通過不同的模式進行，兩種底物中的一種帶有酸性質子，能夠通過酸堿化學形成反應物種，而另一種底物則經歷HAT介導的C-H斷裂。近日，美國密歇根大學Paul M. Zimmerman與John Montgomery課題組報道了一種鎳催化α-氨基C(sp³)-H鍵與醛類化合物的氧化交叉脫氫偶聯反應，直接合成了一系列非對稱酮衍生物。其中，使用過氧化物氧化劑作為HAT試劑的來源（Scheme 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲醛1a與N-Boc吡咯烷2a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以NiBr_2·dme（0.2 equiv）作為催化劑，bpp（0.2 equiv）作為配體，納米粉體Zn（3.0 equiv）作為還原劑，H₂O（3.0 equiv）作為添加劑，DTBP（di-tert-butyl peroxide，二叔丁基過氧化物，5.0 equiv）作為氧化劑，在MeCN溶劑中50 ^oC反應16 h，可以69%的收率得到產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列芳基上含有不同電性取代的苯甲醛、雜芳基醛和脂肪族醛，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3n，收率為27-70%。同時，蓖麻油酸衍生物，也是合適的底物，可以41%的收率得到產物3o。其次，具有不同保護基的脯氨酸衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物3p-3t，收率為37-77%。一系列不同的氮雜環化合物以及四元、七元和八元環胺衍生物，也與體系兼容，獲得相應的產物3u-3w和3ac-3ag，收率為25-85%。嗎啉衍生物3v分離得到85:15的區域異構體混合物，哌嗪衍生物3w得到單個區域異構體。四氫呋喃以及具有氨基甲酸酯、脲、苯甲酰胺和芐基官能團取代的無環胺，也能夠順利進行酰化反應，獲得相應的產物3x-3z和3aa-3ab，收率為36-60%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 2）。自由基捕獲實驗結果表明，兩個以碳為中心的自由基都參與了轉化，并且使用TEMPO作為添加劑能夠完全抑制反應（Scheme 2A）。通過對Zn粉的反應性研究表明，Zn粉在催化循環中發揮著至關重要的作用，而不僅僅是在反應引發過程中參與還原過程（Scheme 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 3）。首先，預催化劑可轉化為Ni^I(O^tBu)(bpp)配合物A。DTBP分解產生的叔丁氧基自由基，可將配合物A轉化為熱力學穩定的Ni^II(OtBu)₂(bpp)中間體B。值得注意的是，水可以促進A到B的相互轉化，從而增加叔丁氧基自由基的產生速率。其次，中間體B可與1R進行自由基加成，生成中間體C。在Zn粉存在下，中間體C可進一步還原為中間體D。隨后，中間體D可與α-氨基自由基2R進行自由基加成，生成中間體E。中間體E通過還原消除，可生成所需的交叉偶聯產物，同時再生鎳配合物A，從而完成催化循環的過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）