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在過去的十年里，通過不對稱金屬化進行的對映選擇性C-H活化反應已成為一種很有前途的不對稱催化平臺。隨著Pd(II)、Pd(0)、Rh(III)、Rh(I)、Ir和其它貴金屬催化體系的發展，該領域已取得了重大的進展。特別是，由于發現了雙官能團化的手性單-N-保護氨基酸（MPAA）配體和能夠加速C-H活化的下一代配體，化學家們已經開發了一系列手性Pd(II)催化劑，可用于誘導點手性、軸手性和平面手性。相反，使用第一行過渡金屬催化劑（如Fe、Co、Ni或Cu）進行不對稱C-H活化的報道很少，盡管它們豐富且成本低。其中，銅催化劑具有對雜環和其它敏感官能團的耐受性更高的優勢，從而備受關注。同時，手性配體對于加速銅化的C-H活化反應也是至關重要的。2018年，余金權團隊（Organometallics 2018, 37, 2832.）使用手性噁唑啉導向基團實現了二茂鐵的非對映選擇性C-H硫基化反應（Fig. 1a）。雖然該反應存在一定的局限性，但這種手性輔助方法為銅催化的對映選擇性C-H活化反應的最終發展提供了一條有前途的線索。近日，美國斯克里普斯研究所余金權與上海有機所王鵬課題組開發了一種新型的BINOL衍生的配體（(S)-6,6’-二溴BINOL），首次實現了銅介導二茂鐵的對映選擇性C-H炔基化反應（Fig. 1b）。機理研究支持配體加速的存在，并表明了加速發生在催化循環中的關鍵C-H斷裂步驟。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進行了相關C-H炔基化反應條件的篩選（Fig. 2）。當以CuOAc（1.5 equiv）作為銅源，L15（40 mol %）作為配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，Ag₂CO₃（50 mol%）作為添加劑，在DMSO溶劑中70 ^oC反應12 h，可以76%的收率得到產物3a，mono/di為4.8:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對末端炔烴的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。研究結果表明，當末端炔烴的底物中含有一系列不同電性取代的芳基、萘基、噻吩基、環己基、環丙基、烷基、烯基等時，均可與1順利進行反應，獲得相應的產物3b-3r，收率為45-83%，mono/di為2.6:1->20:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

同時，作者還對二茂鐵底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。研究結果表明，當二茂鐵底物4中的R為羰基、烷氧羰基與烷基時，均可與苯乙炔2a順利進行反應，獲得相應的產物5a-5h，收率為59-87%，mono/di為4.8:1-7.4:1。然而，對于空間位阻較大的二茂鐵底物，僅以38%的收率得到產物5i，但具有優異的單選擇性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進行了相關對映選擇性C-H炔基化反應條件的篩選（Fig. 5）。當以CuOAc（50 mol%）與Cu(OAc)₂（70 mol%）作為銅源，(S)-L21（50 mol %）作為手性配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，在DMSO溶劑中60 ^oC反應12 h，可以66%的收率得到產物(R_p)-3a，mono/di為5.0:1，er為87:13。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對不對稱C-H炔基化反應的底物范圍進行了擴展（Fig. 6）。首先，當末端炔烴底物2中的R為不同電性取代的芳基、噻吩基與丙基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物(R_p)-3a、(R_p)-3b、(R_p)-3d-(R_p)-3j、(R_p)-3l和(R_p)-3r，mono/di為1.2:1-10:1，er為88:12-93:7。其次，當二茂鐵底物中的R’為各種烷基取代時，也與體系兼容，獲得相應的產物(R_p)-5f-(R_p)-5h，mono/di為2.0:1-2.5:1，er為91:9-92.5:7.5。

（圖片來源：Nat. Commun.）

此外，作者還對反應的實用性進行了研究（Fig. 7）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以52%的收率和90:10 er得到產物(R_p)-3a（Fig. 7a）。通過己烷/二氯乙烷重結晶以非常高的選擇性（99.5:0.5 er）和38%的收率得到(R_p)-3a。其次，(R_p)-3a在Pd/C/H₂條件下進行氫化反應，并在NaOH/EtOH條件下脫除導向基團，可以65%的收率得到(R_p)-7a，er為98:2（Fig. 7b）。值得注意的是，(R_p)-7a可作為鈷催化對映選擇性C(sp³)-H活化反應中的有效配體，可以95%的收率與70.5:29.5 er得到產物10。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者還對反應的機理進行了研究（Fig. 8）。首先，KIE實驗結果表明，C-H鍵的斷裂可能是決速步驟（Fig. 8a）。同時，銅介導的C-H炔基化可能通過銅的CMD C-H活化進行，與不涉及銅參與C-H鍵斷裂的SET途徑相反。這是一個關鍵的機理見解，因為它既確定了銅斷裂C-H鍵的方式與鈀斷裂C-H鍵的方式類似，又提出了配體參與和加速的合理機理。其次，通過對初始反應速率的研究結果表明，初始的配體加速反應的進行（Fig. 8b）。上述結果表明，BINOL骨架加速了關鍵的速率和對映選擇性決定的銅的C-H斷裂步驟，類似于MPAAs與相關配體參與鈀催化的方式。

（圖片來源：Nat. Commun.）