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氟烷基醚是開發新藥、農用化學品和材料中具有價值的結構骨架。其中，氯代和溴代二氟甲基芳醚（ArOCF₂X，X為Cl或Br）廣泛存在于各類生物活性化合物中（Figure 1）。例如，2021年FDA批準的一種BCR-ABL1變構抑制劑Asciminib。同時，氯代和溴代二氟甲基芳醚也是制備各種含氟化合物的有用前體。通常，氯代二氟甲基芳醚是通過三氯甲基芳醚和芳基氯代硫代甲酸酯的親核氟化反應（Scheme 1a）或二氟甲基芳醚的光氯化反應（Scheme 1b）制備的，但這些方法需使用預官能團化的底物，存在反應條件苛刻、化學選擇性差等問題。溴代二氟甲基芳醚的合成主要依賴于CF₂Br₂與酚鹽的溴代二氟甲化反應（Scheme 1c）。然而，CF₂Br₂是一種消耗臭氧層的物質（ODS），并且溴代二氟甲基芳醚的純化難度大和收率低。2015年，Gouverneur課題組報道了一種通過芳氧基二氟乙酸的脫羧溴化制備溴代二氟甲基芳醚的方法，但存在反應步驟過長的弊端（Scheme 1d）。因此，開發一種通過苯酚直接合成氯代和溴代二氟甲基芳醚的高效方法非常重要和迫切。近日，上海有機所卿鳳翎課題組首次報道了一種通過苯酚、二氟卡賓前體(CH₃)₃SiCF₂X和CuX（X = Cl或Br）的三組分氧化偶聯反應，合成了一系列氯代和溴代二氟甲基芳醚衍生物（Scheme 1e）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-羥基苯甲酸苯酯（phenyl 4-hydroxybenzoate）1a作為模型底物，進行了相關三組分偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以TMSCF₂Cl（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuCl（5.0 equiv）作為銅鹽，ⁿBu₄NCl（3.0 equiv）作為添加劑，在NMP/DCM（v/v : 1/4）溶劑中室溫反應12 h，可以66%的收率得到氯代二氟甲基芳醚產物2a。同時，當以TMSCF₂Br（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuBr（5.0 equiv）作為銅鹽，在NMP溶劑中室溫反應12 h，可以71%的收率得到溴代二氟甲基芳醚產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列不同電性取代的酚，均可順利反應，獲得相應的產物2a-2w和3a-3w，收率為32-84%。其次，雜芳基酚也與體系兼容，獲得相應的產物2x-2ab和3x-3ab，收率為32-80%。此外，該策略還可用于復雜生物活性分子的后期衍生化，獲得相應的產物2ac-2ah和3ac -3ah，收率為42-67%。值得注意的是，該反應具有出色的官能團兼容性，一系列活性的基團（炔基、烯基、羰基、鹵素等）均與體系兼容。然而，硫代酚以低收率獲得相應的氯和溴二氟甲基化產物，并且大多數底物沒有轉化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 2）。首先，TMSCF₂Br在NMP中緩慢分解，并且在1a、CuBr或Selectfluor存在下加速分解（Scheme 2a）。因此，這種氧化反應可以通過用酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子活化TMSCF₂Br來引發。其次，當1,1-二苯乙烯（5）在上述標準條件下進行氧化溴代二氟甲基化反應時，可以90%的收率得到偕-二氟環丙烷6（Scheme 2b）。同時，當以Ph₃P⁺CF₂CO₂^?（PDFA）作為二氟卡賓前體，在上述標準條件下進行氧化氯代二氟甲基化反應，可以5%的收率得到產物2a（Scheme 2c）。這些結果表明，該氧化反應通過二氟卡賓中間體進行。此外，將TMSCF₂Br與CuBr和Selectfluor混合反應后，可以6%的收率得到CF₂Br₂，并且在向該混合物中加入苯酚1a后，CF₂Br₂的量沒有改變（Scheme 2d）。然而，苯酚1a與CF₂Br₂、CuBr和Selectfluor的反應沒有產生3a（Scheme 2e）。這些結果表明，原位生成的CF₂Br₂不參與這種氧化溴代二氟甲基化反應。對照實驗結果表明，銅鹽對溴代二氟甲基芳基醚（3a）的形成至關重要（Scheme 2f）。當在氧化氯代二氟甲基化反應條件下使用CuI代替CuCl作為銅鹽源時，僅形成碘代二氟甲基產物7a，并且沒有檢測到氯代二氟甲烷化產物2a（Scheme 2g）。這些結果，與CF₂Cl陰離子相比，CF₂I陰離子的穩定性較低，表明銅鹽參與形成ArOCF₂-X鍵，而不是ArO-CF₂X鍵（X = Cl，Br，I）。反應在沒有氧化劑的情況下沒有進行（Scheme 2h）。相反， TMSCF₂Br、CuBr₂與苯酚1a反應，可以11%的收率得到產物3a（Scheme 2i）。這一結果表明，高價銅配合物具有雙重作用，即參與ArOCF₂?X鍵形成以及合成活性銅（III）配合物的氧化劑。在Selectfluor存在下，(芳氧基二氟甲基)三甲基硅烷8與CuBr的反應，可以21%的收率得到產物3p（Scheme 2j），從而表明芳氧基三氟甲基陰離子可能是反應中間體。相反，將二氟甲基醚4h置于相同的反應條件下并沒有獲得溴化產物3h（Scheme 2k），從而排除了二氟甲基芳基醚作為反應中間體的可能性。

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 2l）。首先，TMSCF₂X（X = Cl，Br）與親核試劑（酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子）經初始的脫硅基化以及α-消除反應，生成鹵代二氟甲基陰離子，其可進一步轉化為二氟卡賓和鹵化物陰離子。然后，苯酚鹽和二氟卡賓的反應生成芳氧基二氟甲基陰離子A。在Selectfluor的存在下，芳氧基二氟甲基陰離子A可與CuX（X = Cl，Br）進行氧化偶聯反應，生成高價的ArOCF₂Cu^IIIX配合物B。最后，配合物B經還原消除后可獲得所需的氯代或溴代二氟甲基芳醚。值得注意的是，通過銅介導的苯酚與鹵代二氟甲基陰離子的氧化偶聯的替代途徑不太可能，可能是因為CuCF₂X（X = Cl，Br）配合物的穩定性低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）