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Securinega生物堿由100多個成員組成，由于其高度的結構多樣性和強大的生物活性，引起了合成界的興趣。對這一有趣的天然產物家族的結構考察表明，單體單元的氧化和低聚是兩種主要的生物合成多樣化模式。值得注意的是，在對這些次級代謝產物的持續分離中，化學家已經發現了高度復雜的成員，它們經歷了氧化和二聚化（低聚）。2021年，葉文才等團隊從Fluegga suffruticosa中分離出三種氧化的低聚securinega生物堿，即Suffranidines A-C（1?3）（Scheme 1A）。同時，這些天然產物在Neuro-2a細胞中具有顯著的神經元分化活性。此外，在這些天然產物中，Suffranidine B（2）由于其復雜的十環結構而引起了人們的注意。特別是，六環核心和烯胺部分之間的連接提出了一個令人著迷的生物合成問題，即2,3-dehydroallosecurinine（6）的中間體，它是合成其它氧化securinega生物堿的關鍵前體。為了深入了解生物合成前體和可能的生物發生途徑，并以立體控制的方式快速獲得分子復雜性，作者對Suffranidine B（2）進行了仿生合成。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

首先，作者進行了相關的逆合成分析（Scheme 1B）。Suffranidine B（2）中的六環母核可通過雙亞胺基離子中間體4的Mannich環化生成。雙亞胺基離子中間體4可通過雙烯胺5的雙質子化生成。雙烯胺5可通過2,3-dehydroallosecurinine（6）的串聯親核加成生成。然而，上述得策略還存在如下的挑戰：（1）2,3-dehydroallosecurinine（6）中的烯胺單元具有弱親核性；（2）高度親電的雙離子合成子7的設計具有難度；（3）不對稱Mannich環化過程中立體控制具有難度。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作為針對高階和高氧化態securinega生物堿的合成計劃的一部分，作者通過對2,3-dehydroallosecurinine（6）進行1,6-共軛加成，研究了Fueggeacosine A （9）的仿生合成（Scheme 2A）。其中，2,3-dehydroallosecurinine（6）可由allosecurinine （8）通過區域選擇性Polonovski反應制備。通過對反應條件的優化后發現，化合物6與8在微波照射或離子液體中反應，分別僅獲得14%和15%的Fueggeacosine A （9）。這一結果證明了2,3-dehydroallosecurinine（6）具有低親核性。同時，作者還對2,3-dehydroallosecurinine（6）弱親核性的原理進行了分析（Scheme 2B）。研究結果表明，弱N（孤對）→ π*重疊以及固有的低親電密度，從而使其具有弱親核性。因此，作者認為一個高度親電的單元，如α-酮醛，將作為一個合理的親電對應物（Scheme 2C）。令人高興的是，丙酮酸（13）與2,3-dehydroallosecurinine（6）在室溫下反應5分鐘，即可獲得1,2-加合物14，收率為81%。另一方面，當2,3-dehydroallosecurinine（6）與丙醛（15）反應時，即使在延長反應時間后也沒有觀察到產物的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述α-酮醛可作為合適親電試劑用于C-C鍵構建的研究，作者開始對乙烯基酮醛20進行了合成（Scheme 3A）。以曲酸衍生的烯醇三氟甲磺酸酯17經鈀催化還原去三氟甲基化反應（detriflation），可以77%的收率得到18。化合物18通過B(C₆F₅)₃催化的氫硅化反應，可以72%的收率得到烯酮19。化合物19通過TBS脫保護與氧化反應，可以兩步76%的收率得到關鍵的α-酮醛中間體20。令人興奮的是，在酸性氧化鋁存在下，2,3-dehydroallosecurinine（6）和α-酮醛中間體20可順利進行異三聚反應，可以62%的收率得到雙烯胺中間體5。中間體5在酸性條件下經去對稱Mannich環化反應，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，在對異三聚反應的條件優化后發現，在酸性氧化鋁催化下，可獲得62%的收率得到雙烯胺中間體5（Scheme 4A）。同時，該過程也形成了副產物21。并且，中間體5在Yb(OTf)₃/DCE條件下反應，可生成30%收率的副產物21以及2,3-dehydroallosecurinine（6）（Scheme 4B）。基于上述的結果，作者提出了一種形成化合物5與21的合適的機理（Scheme 4C）。首先，2,3-dehydroallosecurinine（6）與醛20通過快速的1,2-加成反應，生成1,2-加合物22。隨后，通過酸活化1,2-加合物22中的羥基，生成亞胺基離子中間體23。中間體23與2,3-dehydroallosecurinine（6）經1,4-共軛加成反應，生成異三聚亞胺離子中間體24。最后，中間體24經去質子化后，獲得所需的雙烯胺化合物5。另一方面，副產物21將通過(Z)-23經Nazarov-型4π電環化或Mannich環化形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對去對稱環化反應的條件進行了篩選，優化結果表明，在H₂SO₄催化下，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。同時，在反應過程中也形成了2%收率的epi-Suffranidine B（25）（Scheme 5A）。隨后，作者對epi-Suffranidine B（25）至 Suffranidine B（2）的差向異構化反應機理進行了研究（Scheme 5B）。epi-Suffranidine B（25）在1 M D₂SO₄與D₂O中，可獲得在C3、C1′′與 C5′′-位氘化的Suffranidine B（2）。當C5′′碳上的質子被氘完全取代時，C3和C1′′位點分別表現出77%和76%的氘化。C1′′處的氘摻入可以通過涉及二烯醇中間體28的酸介導的互變異構化途徑（Path A in Scheme 5C）來合理解釋。另一方面，C3位的氘摻入可以通過涉及雙亞胺離子中間體4的retro-Mannich/Mannich反應的途徑來解釋（Path B in Scheme 5C）。值得注意的是，當Suffranidine B受到相同的氘化條件時，在C3（29%）、C1′′（51%）和C5′′（100%）處觀察到氘的摻入。這些觀察結果表明，上述兩種途徑同時有助于C1′′碳的差向異構化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）