2002年,一系列具有新穎骨架的四環二萜類天然產物被分離出來,它們都具有6/5/5/5四環的并環體系,并且具有一定的生物活性。conidiogenone(1)和conidiogenol(2)具有強力的產孢誘導活性(conidiation-inducing activity),而conidiogenone B具有較高的抗菌活性。但它們的分離產率都極低,并且絕對構型都還沒有確定,因此對它們的全合成就顯得非常的必要。
首先,涂永強院士課題組做了如下的逆合成分析:對于該系列天然產物,它們都具有相同的四環骨架,先從B環上切開,通過Aldol反應可以逆推至醛化合物5,其中的C環可通過半片吶醇重排反應實現,重排前體化合物7可以逆推至化合物8和9,9可以由簡單化合物的2+2反應構建。
下面是作者的合成路線,從化合物10出發,Michael加成后酯水解得到羧酸,在草酰氯和三乙胺條件下發生2+2反應,得到環丁酮化合物,還原后接上手性輔基并手性拆分,再脫除輔基氧化得到光學純的化合物9,化合物8鋰鹵交換后進攻酮化合物9并TMS保護得到重排前體,但重排后并未得到目標產物6,而是得到了三級碳遷移的產物17。
于是作者從化合物9出發,首先在酮羰基α-位引入硫酚基,再經由同樣的轉化就可以得到期望的重排產物化合物18。
從化合物18出發,保護A環上的酮羰基,烯丙基格氏試劑進攻C環上的酮羰基,臭氧化切斷雙鍵接著分子內Aldol反應關上B環,得到化合物21,并由單晶確定結構及立體化學。
從化合物21出發,先拿掉BC環上的取代基,PtO?,H?條件下解開環丙烷得到偕二甲基,再經由重排、甲基化、再重排對A環進行衍生化,得到假設絕對構型的天然產物conidiogenoneB,從此出發,環氧化并拉開環氧得到天然產物conidiogenone(1),再還原羰基得到conidiogenol(2)。但合成的產物旋光值和分離文獻提供的恰好相反,這也說明分離文獻所確定的天然產物的絕對構型是錯誤的,是其對映異構體,涂永強課題組通過合成確定了正確的絕對構型。
總之,涂永強院士課題組在對分子骨架合理理解和拆分的基礎上,利用自己組拿手的半片吶醇重排等為關鍵反應,以24步的最長線性步驟首次完成了三個四環二萜類復雜天然產物,并且確定了其絕對構型,這也為這些天然產物類似物的全合成和活性篩選打下了堅實的基礎,具有非常重要的意義。
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