欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

發展有機氟化合物的新合成方法具有重要意義，因為它們在農用化學品、材料化學、醫學診斷（正電子發射斷層掃描）和制藥（2018年和2019年FDA批準的小分子藥物中，超過40%至少有一個碳-氟鍵）等領域均具有重要的應用價值。就藥物而言，碳-氟鍵的存在可以使藥物具有良好的代謝穩定性和生物利用度等優勢。目前，化學家們已經發展了多種機理來構建碳-氟鍵，包括親核氟化、自由基氟化和親電氟化。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

用氟來取代非活化的烷基鹵化物種的鹵原子是合成有機氟化合物的方法之一。雖然化學家們在一級鹵化物和二級鹵化物的氟化方面已經取得了重大進展，但對于三級鹵化物，特別是氯化物的氟化方法相對較少（Figure 1A）。因此Figure 1B中所展示的含有三級烷基氟骨架的藥物分子的合成則具有一定的挑戰性。最近，MacMillan課題組使用親電氟化劑NFSI，通過光誘導的自由基途徑實現了非活化三級烷基溴的氟化反應（Figure 1C）。然而，文中僅有零星幾個例子實現了三級烷基溴化物和碘化物的氟化過程。而非活化三級烷基氯化物的氟化更是非常罕見的。目前僅可以實現金剛烷基氯的氟化（不容易消除H-Cl），以及通過使用HF作為氟源來實現非官能團化氯化物的氟化反應。近期，美國加州理工學院Gregory C. Fu課題組發展了一種溫和的方法，利用廉價的PPh₃催化，商業可得的AgF作為氟源，在室溫下實現了非活化三級烷基氯化物和溴化物的氟化反應（Figure 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇三級烷基鹵化物1作為模板底物進行反應探索（Table 1）。通過一系列反應參數優化，作者得出當使用三級烷基氯化物1 (1.0 equiv), PPh₃ (15 mol%), AgF (1.5 equiv) 在CH₂Cl₂中室溫反應可以以79%的產率得到目標氟化產物（entry 7）。此外，當使用三級烷基溴化物和三級烷基碘化物作起始原料時，在相同的條件下可以分別以69%和70%的產率得到相應的三級烷基氟化物（entries 4,5）。空白實驗表明反應在不存在PPh₃時是不能發生的（entry 8）。

在得到了最優反應條件后，作者對此反應的底物范圍進行了探索（Table 2）。該轉化對具有不同空間位阻的非活化三級烷基氯化物的氟化過程均是有效的，包括與季碳相連的三級烷基氯化物5也可兼容，以59%的產率得到相應的氟化產物。此外，此反應可以放大至克級規模而產率基本不變（1，8 mmol，73%），證明了此轉化的實用性。值得注意的是，此碳-氟鍵形成反應可以兼容一系列官能團，包括縮醛、非活化三級烷基甲磺酸酯、磺酰胺、酯、芳基碘、硝基芳烴、硫醚、酮、醛、α, β-不飽和酯以及各種氧、硫和氮雜環。通過添加劑研究，作者發現三氟甲磺酸酯、腈、烯烴、內炔、烷基硼酸酯、環氧化物、醇、二級酰胺和三級酰胺等基團也可兼容此氟化體系，而吡啶和三級胺則不能兼容，這可能是由于它們與銀的強結合能力所致（Figure 2A）。值得注意的是，此反應還可以兼容一系列天然產物和生物活性分子19-25，以63-81%的產率得到相應的氟化產物。此外，此轉化對一系列三級烷基溴化物（1^Br, 26, 27）同樣兼容性良好，以60-70%的產率得到相應的氟化產物。

機理方面，作者認為此膦催化烷基氯的氟化反應可能是通過銀輔助氯與叔烷基親電試劑解離進行的，其中PPh₃可以與AgF形成[Ag(PPh₃)_n]X。確實，作者在反應起始階段通過³¹P NMR和高分辨質譜觀察到了[Ag(PPh₃)₄]⁺的存在。有趣的是，當對映體富集的非活化三級烷基氯化物進行氟化反應時，取代過程主要經歷了反轉的立體化學，這可能是由于氯離子解離后形成的銀絡合物屏蔽了陽離子的一個面所致（Figure 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）