欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

β-氨基酸是肽模擬物和藥物等生物活性分子的重要組成部分。鑒于β-氨基酸在化學中的重要應用性，化學家們發展了一系列β-氨基酸的合成方法，包括Mannich反應、氮基親核試劑的共軛加成、β-氨基α,β-不飽和體系的氫化以及活化α-氨基酸的Arndt-Eistert同系化反應。在這些方法中，Mannich-類型反應發展的最為成熟，包括最近化學家們發展的利用手性磷酸或氮雜環卡賓(NHC)催化的對映選擇性反應。然而，這些方法大多只能實現β³-、β²-和β^2,3-型氨基酸，而發展β^2,2-型氨基酸的一般合成方法仍然具有一定的挑戰性。因此，實現β^2,2-型氨基酸的合成對合成化學家和化學生物學家具有重要應用價值（Figure 1A）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

光催化由于具有溫和的光激發過程和單電子氧化還原途徑，已成為有機合成化學中的重要轉化策略。與碳中心自由基相比，氮中心自由基的獲取方法仍然有限，盡管其在有機合成中有著悠久的歷史。近些年，Knowles、Doyle、Studer、Leonori以及Glorius等課題組發展了一系列策略實現了利用非預氧化的氮源產生氮自由基物種（Figure 1B）。然而，目前還沒有使用普通無機堿，利用簡單的酰亞胺生成氮自由基并應用于制備含氮化合物的報道。最近，美國西北大學Karl A. Scheidt課題組發展了一種新的光/NHC催化烯烴的氨基-羧基化反應，以良好的區域選擇性實現了一系列β^2,2-氨基酯的合成。反應中由酰亞胺通過連續的去質子化和單電子氧化生成氮中心自由基，隨后與偕二取代烯烴進行區域選擇性加成。接下來，三級自由基中間體與原位生成的穩定唑自由基中間體通過交叉偶聯來有效的構建季碳中心（Figure 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選用N-Boc苯甲酰胺1a，焦碳酸二乙酯2a和α-甲基苯乙烯3a作為模板底物對此轉化進行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol), 3a (0.15 mmol), Az-1 (0.015 mmol), K₂CO₃ (0.15 mmol), PC-1 (1 μmol)，在MeCN(0.02 M)中，427 nm LEDs藍光照射下反應18 h，可以以99%的核磁產率，85%的分離產率得到相應的β^2,2-氨基酯產物4a（entry 1）。控制實驗表明，NHC催化劑、光催化劑、光引發以及堿對轉化至關重要，缺一不可（entries 11-14）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Table 2）。實驗結果表明此轉化對于一系列取代的苯甲酰胺1，焦碳酸酯2和取代的苯乙烯3均具有良好的兼容性，以20-92%的產率得到相應的β^2,2-氨基酯產物4b-4z。值得注意的是，此體系對一系列藥物衍生物ataluren和probenecid同樣具有良好的兼容性，分別以76%和47%的產率得到響應的產物4aa和4ab。

為了證明此轉化的實用性，作者對產物4a進行了一系列合成轉化。首先，4a在肼的作用下，可以以82%的產率得到脫苯甲酰基的β-氨基酯產物5。此外，4a還可以通過四氫鋰鋁還原以74%的產率得到相應的γ-氨基醇產物6。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Scheme 1）。當在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO (1 equiv)時，反應被完全抑制，并通過高分辨質譜監測到了TEMPO與烷氧羰基自由基的加合物7，由此表明反應中涉及自由基中間體（Scheme 1A）。此外，循環伏安（cyclic voltammetry）實驗表明反應經歷了堿促進的酰亞胺1a的氧化，但并沒有得出光催化途徑的確鑿證據。最后，各反應組分的Stern-Volmer熒光淬滅實驗表明，在0.1 M濃度時，焦碳酸二乙酯2a和α-甲基苯乙烯3a均不能淬滅光催化劑。N-Boc苯甲酰胺1a和1a與碳酸鉀的等摩爾混合物均表現出輕微的光催化劑淬滅速率。然而，酯化的Az-1中間體(IV)的淬滅速率明顯高于其它任何反應組分，表明氧化淬滅機理的存在。然而，由于在1a中觀察到的淬滅量很小，無論是否有堿，作者均不能排除還原淬滅反應途徑（Scheme 1B）。基于上述實驗結果，作者提出了此轉化可能的反應機理（Scheme 1C）：首先，前催化劑Az-1通過脫質子形成活化的卡賓催化劑。隨后，NHC與焦碳酸酯2通過親核加成原位生成酯唑中間體IV，其可以被激發的PC-1*還原。在此還原之后，光催化劑PC-1^?+可以通過氧化氮負離子I或酰亞胺1a的直接PCET生成關鍵的氮自由基中間體II。在這兩種情況下，氮自由基II均可以迅速與苯乙烯3加成，生成芐基自由基中間體III。最后，III和V之間通過自由基交叉偶聯生成氧負離子中間體VI，其可以迅速發生消除生成β^2,2-氨基酯4和再生卡賓催化劑。此外，作者還研究了光催化將自由基III還原為芐基碳負離子，并與2經歷親核加成得到產物4的可能性。但作者通過芐基自由基的還原電位得出，當以4CzIPN為催化劑時，這一過程是不利的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）