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阻轉異構體是一類有趣的軸手性化合物，在藥物開發以及功能材料開發中備受關注。在過去的二十年中，化學家們已開發多種構建C-C和C-N阻轉異構體的方法，包括軸手性聯芳基、芳基胺和芳基酰胺等。雖然N-N軸骨架廣泛存在于各類天然產物、生物活性分子、功能材料和配體中（Fig. 1a），但對于N-N軸手性骨架構建目前卻較少有相關的研究報道（Fig. 1b）。目前，N-N軸手性骨架構建主要涉及四類反應，即阻轉選擇性N-H官能團化、去對稱化、從頭合成和C-H官能團化反應。然而，對于N-N軸手性骨架構建的高效且簡便的合成方法，仍有待進一步探索。近日，鄭州大學牛俊龍與楊丹丹團隊報道了一種鈷/Solox催化阻轉選擇性C-H活化/環化反應，高效構建了一系列N-N軸手性骨架，具有良好的官能團兼容性、溫和的反應條件、優異的收率以及對映選擇性等特點（Fig. 1c）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以N-(7-氮雜吲哚)苯甲酰胺1a與苯乙炔2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Co(OAc)₂·4H₂O（10 mol %）作為催化劑，L6（20 mol %）作為配體，O₂作為氧化劑，AdCO₂H（1.0 equiv）作為添加劑，在1,4-二氧六環溶劑中80 ^oC反應6 h，可以94%的收率得到產物3aa，ee為98%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對苯甲酰胺類的底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，苯甲酰胺底物的芳基上含有不同電子性質的取代基時，均可順利反應，獲得相應的產物3aa-3oa，收率為63-97%，ee為94-99%。值得注意的是，含有噻吩基取代的雜環底物1p，也是合適的底物，可以70%的收率和99% ee得到產物3pa。其次，具有挑戰性的乙烯酰胺1q和1r，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物3qa-3ra，收率為66-72%，ee為98-99%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對炔烴的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，乙炔的末端含有芳基、雜芳基、環烷基、硅基、烷基、烷氧羰基等時，均可順利反應，獲得相應的產物3ab-3am，收率為45-95%，ee為95-99%。值得注意的是，該策略還可用于天然產物的后期修飾，獲得相應的產物3an-3ao，收率為81-86%，de為97-98%。其次，對于對稱的脂肪族內炔烴，也能夠順利反應，獲得相應的產物3ap-3as，收率為73-90%，ee為97-99%。此外，對于非對稱內炔烴底物，可以50%的收率和98% ee得到產物3at。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對底物1中7-氮雜吲哚環上取代基的范圍進行了擴展（Fig. 4）。研究表明，含有環己烷、2-乙基、2-甲基取代的氮雜吲哚底物，均可順利反應，獲得相應的產物3sa-3ua，收率為78-85%，ee為97-98%。同時，在氮雜吲哚環C2-和C3-位含有不同官能團的苯甲酰胺，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物3va-3xa，收率為70-81%，ee為97-98%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步提高反應的實用性，作者進行了相關的電化學實驗（Fig. 5）。研究結果表明，在該電化學條件下，同樣可獲得所需的產物3aa、3ia、3ah和3aq，收率為63-69%，ee為97-98%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

此外，作者還對產物的穩定性進行了研究（Fig. 6）。研究結果表明，N-N軸手性異喹啉酮具有高度的阻轉穩定性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Fig. 7）。首先，克級規模實驗，同樣能夠以88%收率和96%ee得到產物3aa以及以60%收率和99%ee得到產物3ai。其次，3ai經還原反應，可以83%收率和99%ee得到單膦產物4。3aa經氧化反應，可以88%收率和96%ee得到化合物5。化合物5在m-CPBA條件下進行反應，可以42%收率和96%ee得到N-氧化物6。3aa與Lawesson’s試劑反應，可以75%收率和96%ee得到硫代化合物7。此外，合成的產物4和6可作為合適的手性配體，并可用于不對稱鈀催化的吲哚烯丙基取代反應、Tsuji-Trost反應等，獲得相應的化合物8-10，收率為90-95%，ee為58-93%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Fig. 8）。H/D交換實驗結果表明，C-H鍵的斷裂是不可逆的（Fig. 8a）。KIE實驗結果表明，C-H鍵的斷裂可能參與了決速步驟（Fig. 8b）。產物3aa的ee和L6的ee之間的非線性效應研究表明，單個手性配體與鈷原子配位以生成有效的催化劑（Fig. 8c）。基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Fig. 8d）。首先，Co(OAc)₂·4H₂O與L6和AdCO₂H配位，并通過O₂進行氧化，生成活性Co(III)-配合物A。配合物A與底物1a進行配體交換，生成Co(Ⅲ)-中間體B。中間體B通過C-H鍵的活化，生成關鍵的中間體C。值得一提的是，不能完全排除涉及第一個C-H活化步驟和隨后的氧化步驟以形成中間體C的另一途徑。隨后，炔烴2a與中間體C配位，并通過配體交換生成中間體D。中間體D中的炔基遷移插入到C-Co鍵中，生成中間體E。中間體E通過還原消除，生成N-N軸手性產物3aa以及Co(I)中間體F。值得注意的是，該過程通過過渡態TS-1的還原消除進行，由于L6的苯基與1a的7-氮雜吲哚導向基團之間的π-π堆積相互作用，其具有最低的能量，可以作為對映體的決定步驟。

（圖片來源：Nat. Commun.）