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抑郁癥是一種重要精神疾病，嚴重影響著人類健康，給社會和家庭帶來了巨大的經濟和精神負擔。2000年臨床上意外發現：麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速且長效的抗抑郁作用¹，被認為是“近半個世紀以來，在臨床精神病學領域最重要的發現”。因此理解氯胺酮抗抑郁的機理將提示抑郁癥發生的核心腦機制，并為發現抗抑郁藥物新靶點及研發高效、無毒的新型抗抑郁藥物提供科學依據。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機制后^2,3，2023年10月18日，浙江大學腦科學與腦醫學學院、雙腦中心胡海嵐教授團隊再次在《Nature》雜志上發表題為“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究論文。該研究工作在前期快速抗抑郁作用機制的基礎之上，進一步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機制。這一研究成果完善了團隊先前提出的以外側韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制，形成了更為全面完整的理論體系，為優化氯胺酮的臨床用藥策略，開發新型用藥方案提供了理論指導。

通常來說，藥物的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，在人體中的半衰期是3小時。與如此短暫的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持續至少24小時,在抑郁癥患者中維持一周左右。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，不僅在生物學上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

研究人員首先發現，在單次注射氯胺酮1小時后外側韁核中約有80%的NMDAR電流被抑制；但意外的是在24小時，在腦內已檢測不到藥物的時間點，仍然有約50%的NMDAR電流被抑制。團隊推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作用方式所導致的。氯胺酮是一類特殊的use-dependent trapping blocker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它只會進入開放狀態的NMDAR進行阻斷，之后會滯留在NMDAR通道內以一定的速度解離。團隊猜測，是否在體內條件下解離速度很慢，滯留的藥物免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續發揮抑制作用。

為了驗證這一猜想，團隊在外側韁核腦片的電生理實驗中，在洗脫氯胺酮后再次激活外側韁核神經元使NMDAR開放，使得原本結合在NMDAR上的氯胺酮分子被解離，繼而發現氯胺酮對NMDAR電流的持續抑制基本消失。

從以上體外實驗中得到啟發，研究團隊接下來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trapping作用模式，在體內去調控氯胺酮的有效時長。

在抑郁狀態下，外側韁核神經元持續激活，神經元上的谷氨酸受體會處于持續打開的狀態。在這個打開的狀態下，根據物化動態平衡方程，當環境中氯胺酮的濃度遠高于兩者的解離常數Kd時，它們傾向于結合；而當環境中氯胺酮濃度遠低于解離常數Kd時，兩者傾向于解離。由此，研究人員通過操縱外側韁核神經元活動撬動了調控氯胺酮抗抑郁時長的“杠桿”。他們在注射氯胺酮1小時之后（腦內氯胺酮濃度較低時），通過光遺傳激活外側韁核神經元，打開NMDAR促進氯胺酮的解離，發現24小時后氯胺酮對NMDAR的持續抑制作用消失。而反過來，當他們把激活外側韁核的時間調整到剛剛注射完氯胺酮之后（腦內氯胺酮濃度仍然很高時），發現抗抑郁時間得到了有效的延長。

圖：操縱外側韁核神經元活動雙向調控氯胺酮抗抑郁時長

這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據。

浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生馬爽爽與博士后陳敏為共同第一作者。此外，華盛頓大學教授Christopher J. Lingle、浙江大學副教授楊艷、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王詩琦、團隊前成員崔一卉研究員、李碩博士、吳佐杭等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了浙江大學段樹民教授、李浩洪教授、馬歡教授、張巖教授的大力支持。李啟靖教授、裴鋼教授、王路陽教授、張春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陳偉教授、平淵教授、竺淑佳教授和吳承翰研究員為本研究提供了寶貴的指導和建議。該研究主要受科技創新2030重大項目、國家自然科學基金、廣東省重點領域研發計劃、上海高等研究院繁星科學基金、新基石科學基金等項目的資助。

胡海嵐實驗室近年來在社會競爭 (Science 2011, 2017; Neuron 2022; Cell 2023)和抑郁癥機制（Science 2013；Nature 2018a,2018b；Nature 2023)的研究中取得了一系列優秀的成果。實驗室目前有多個方向的課題正在展開，誠招相關專業的特聘研究員、博士后和研究助理。

參考文獻： 

1.Berman, R. M. et al. Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients. Biol Psychiat 47, 351-354 (2000).

2.Yang, Y. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317-322, doi:10.1038/nature25509 (2018).

3.Cui, Y. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327, doi:10.1038/nature25752 (2018).