氟化小分子在功能小分子中普遍存在，但其天然來源較為缺乏，這為創造性地開發獲取這些重要材料的途徑創造了機會。I(I)/I(III)催化是構建氟化產物的重要途徑，其使用簡單易得的烯烴被原位形成的λ3-碘烷捕獲，從而實現高價值的(二)氟化產物的合成。此類有機催化模式通常通過π鍵的參與來模擬基于金屬的反應過程。以苯乙烯為例，其可以促進氟化的苯橋正離子（phenonium-ion）重排從而構建二氟乙烯基骨架。最近，德國明斯特大學Ryan Gilmour課題組證明了烯炔是苯乙烯的有效替代品，從而減弱了對芳基取代基的需求，并能夠以操作簡單的方式生成多樣的高炔丙基二氟化物（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
首先，作者選擇烯炔S1作為模板底物對反應條件進行了優化，當使用對甲基碘苯p-TolI, (20 mol%), Selectfluor (1.5 equiv), amine?HF (1:7.0)，在CHCl3中室溫反應24小時可以以88%的產率得到高炔丙基二氟化物1（Table 1）。隨后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Table 2）。實驗結果表明，一系列不同芳基取代的烯炔底物均可兼容此轉化，以42-91%的產率得到相應的產物2-19，且產物2的結構通過X-射線單晶衍射得到了證實。值得注意的是，此轉化對一系列生物活性分子骨架如L-menthol、dihydrocholesterol、estrone等均可兼容，證明了此轉化的良好兼容性。此外，烯炔底物中的R基還可以變換為CH2X（X= Br, Cl）（15, 91%；16, 90%）。
接下來，作者探索了烷基取代和硅基取代炔烴的兼容性（Table 3）。實驗結果表明，烯炔底物中不同類型的烷基取代均可兼容，以41-71%的產率得到相應的高炔丙基二氟產物20-32。值得注意的是，此轉化對治療痛風的藥物Febuxostat衍生的烯炔底物同樣具有良好的普適性，以55%的產率得到產物32。此外，硅基取代的炔烴同樣可以兼容，以67%的產率得到產物33，其后續可以通過脫去炔上的硅保護基得到相應的端炔產物。
為了證明此轉化的實用性，作者首先進行了規模化實驗（Fig. 2a）。當分別使用S4和S20作為起始原料，在4.0 mmol規模下反應可以分別以49%（51%）和50%（62%）的產率得到相應的產物4和20。隨后，作者對合成的出的產物進行了一系列衍生化（Fig. 2b），包括：1）炔烴產物20可以被全部還原或部分還原，以80%和63%的產率得到相應的烷烴產物34和烯烴產物35（Z:E = 87:13）；2）產物4可以通過Ru-催化炔烴的氧化以及與鄰苯二胺的縮合以58%的產率得到喹喔啉產物36；3）產物33可以通過與TBAF（tetrabutylammonium fluoride）反應脫硅基，以85%的產率得到端炔產物37，而37則可以通過銅催化的click反應以98%的產率實現三唑產物38的合成；4）產物33經歷原位脫硅基保護以及與Sonogashira偶聯反應串聯以64%的產率得到富電子芳炔產物39；5）產物6可以經歷Suzuki–Miyaura偶聯，以93%的產率得到產物40。接下來，作者利用烯炔41作為起始原料，通過所發展的區域選擇性1,1-二氟化反應（42，51%）、化學選擇性還原以及皂化反應（44, 98%）以三步50%的產率得到CF2-修飾的棕櫚酸（palmitic acid）（Fig. 2c）。
緊接著，為了對此反應有更深入的了解，作者進行了一系列控制實驗（Fig. 3）。首先，在移除烯炔底物中的烷基取代基時，反應仍可進行，分別以60%和55%的產率得到高炔丙基二氟產物46和48。值得注意的是，分子內的二氟甲基可以作為伯醇的生物電子等排體，因此可以利用此類產物的供氫特性對分子進行設計（Fig. 3a）。接下來，作者將取代基轉換為對三氟甲基苯基來探索反應的區域選擇性。當使用烯炔49反應時，可以以40%的產率專一的得到產物50，這與1,2-移位競爭苯橋正離子重排相一致（Fig. 3b）。最后，作者通過氘代實驗證明了反應中經歷了1,2-炔基遷移過程（Fig. 3c）。
Ryan Gilmour課題組利用烯炔作為起始原料，通過I(I)/I(III)催化實現了一系列高炔丙基二氟化物的合成。該轉化展現了良好的底物適用性和官能團兼容性。通過產物的進一步衍生化，可以實現包括CF2-修飾的棕櫚酸在內的一系列衍生物的合成。此反應的發展有望在新藥研發中得到廣泛的應用。 文獻詳情：
Zi-Xuan Wang, Keith Livingstone, Carla Hümpel, Constantin G. Daniliuc, Christian Mück-Lichtenfeld, Ryan Gilmour*. Regioselective, catalytic 1,1-difluorination of enynes. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01344-5.
在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
