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JACS主編新發JACS：光/鐵共催化，非活化烯烴的“反馬氏”氫-疊氮化反應

來源：化學加原創      2023-10-17
導讀：近日，瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zu?rich）Erick M. Carreira課題組發展了首例光/鐵共催化（FeCl3·6H2O存在下藍光照射），非活化烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應。該反應使用廉價易得且穩定的NaN3作為疊氮源，在溫和的反應條件下實現了一系列烷基疊氮化物的合成。該轉化表現出廣泛的官能團耐受性，這使其適合復雜分子的官能團化。機理研究表明產物中的氫原子來自于FeCl3·6H2O中的水。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c09122。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有機疊氮化物是一系列藥物分子、高能材料和化學探針的重要組成部分。它們也是合成天然產物、藥品和農用化學品的寶貴合成砌塊。此外，疊氮化物在經典合成方法中得到了廣泛的應用，如Staudinger還原，Huisgen環加成，點擊化學，Schmidt和aza-Wittig反應等。最近，疊氮化物作為亞硝基前體被廣泛應用于過渡金屬催化的C-H鍵胺化反應中。特別是在多步合成的情況下，R-N3可以作為保護的胺來使用（Figure 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
傳統上，有機疊氮化合物是通過親核取代以及重氮和疊氮轉移反應合成的。作為一種互補的方法，利用烯烴直接轉化為烷基疊氮化物得到了化學家們的關注。Hassner和Kropp的早期研究工作主要集中在將HN3加成到烯烴上，從而得到相應的馬氏加成產物（Figure 2A）此后，Chiba 和 Gagosz，于煒, 項昊,劉國生等課題組分別使用高價碘試劑ABX（azidobenziodoxolone）和TMSN3實現了烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應（Figure 2B）。盡管此領域已取得了一系列進展，但使用簡單易得的NaN3作為廉價疊氮化物來源的方法仍未有報道（Figure 2C）。最近，瑞士蘇黎世聯邦理工學院Erick M. Carreira課題組發展了首例光/鐵共催化，非活化烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應。該轉化采用耐空氣和水分的NaN3作為穩定的疊氮源，在溫和的條件下進行，且具有廣泛的官能團兼容性（Figure 2）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以4-苯基丁烯1a為模板底物，NaN3作為穩定的疊氮源，對烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應進行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a (0.20 mmol), NaN3 (0.60 mmol, 3.0 equiv), FeCl3·6H2O (0.30 mmol, 1.5 equiv)在PhCF3 (1.0 mL)中，350 W 光反應器的引發下，0 °C反應16 h可以以83%的核磁產率得到反馬氏氫-疊氮化產物2a（entry 2）。控制實驗表明，鐵鹽和光照的存在對此轉化至關重要（entries 4和5）。此外，FeCl3·6H2O的結晶水不可缺少（entry 6）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Figure 3）。實驗結果表明一系列連有不同取代基的單取代烯烴、二取代烯烴、三取代烯烴以及四取代烯烴均可順利實現此轉化，以40-90%的產率得到相應的反馬氏氫-疊氮化產物2a-2z, 2aa-2ap。值得注意的是，鹵素、羥基、炔基、醛基等官能團均可順利兼容，這為產物的后續合成轉化提供了可能性。此外，當將反應放大至2.0 mmol規模時，仍可以以75%的產率得到產物2a，證明了此轉化的實用性。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在對此方法的底物適用范圍進行了考察后，作者探索了對生物活性和生物相關分子衍生物的兼容性（Figure 4）。實驗結果表明，Fenofibric acid, Theobromine, Probenecid, Oxaprozin, Indometacin, Nortropine, Celecoxib, Lithocholic acid, Flavone, Sulbactam, Camphene, Isoxepac, Menthol, Naproxen, Borneol, Febuxostat等一系列藥物或天然產物衍生物均可兼容，以40-86%的產率得到相應的產物4a-4u。特別是，含有不同取代芳烴和雜環的分子，如噁唑、吲哚、噻唑、β-內酰胺和二唑等均具有良好的耐受性，表明該方法具有實現后期應用的潛力。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了應對低分子量疊氮化物的揮發性和固有風險，作者探索了氫-疊氮化反應后的幾種合成轉化。使用一鍋法策略可以有效避免后處理過程，包括溶劑蒸發、純化、分離和疊氮化物中間體的處理（Scheme 1）。作者首先嘗試了Cu(I)-催化的原位click反應，但并未成功。隨后，作者觀察到NEt3的加入對三唑7a（76%）的生成至關重要。利用揮發性的疊氮化物2ao與環辛炔反應，可以以54%的產率得到三唑產物7b。此外，利用環己基疊氮化物2ah分別經歷鈀催化的氫化以及Staudinger還原可以分別以72%和62%的產率得到7c和7d。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了深入理解反應機理，作者進行了控制實驗（Figure 5）。首先，在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO后，作者并未監測到目標產物，由此表明反應中會涉及自由基中間體（Figure 5A）。隨后，當作者使用醛8作為底物時，以40%的產率觀察到了1-疊氮基-4-甲基戊烷9作為唯一產物。這說明疊氮自由基與烯烴加成后形成的二級碳自由基會經歷1,5-自由基氫原子攫取，并經歷脫羰得到更穩定的三級自由基，并被淬滅（Figure 5B）。接下來，作者利用二烯底物10a和10b反應，可以經歷5-exo-trig環化，分別以55%和79%的產率得到吡咯啉產物11a和環戊烷產物11b。對這兩個底物，作者僅觀察到了環化產物的生成，由此表明淬滅過程要慢于環化過程（Figure 5C）。緊接著，作者利用同位素實驗得出水是產物中氫的來源，且氫原子轉移到二級碳中心自由基的過程可能是此轉化的決速步驟（Figure 5D）（Figure 5E）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

Erick M. Carreira課題組發展了首例光/鐵共催化，非活化烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應。該轉化使用廉價易得的NaN3作為穩定的疊氮源，在溫和的反應條件下實現了一系列烷基疊氮化物的合成。該轉化具有廣泛的底物適用性和官能團兼容性，并可以兼容一系列藥物和天然產物分子骨架。此反應的發展為有機疊氮化物的合成提供了新的策略。

文獻詳情：

Henry Lindner, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira*. Iron-Mediated Photochemical Anti-Markovnikov Hydroazidation of Unactivated Olefins. J. Am. Chem. Soc.,2023,https://doi.org/10.1021/jacs.3c09122.


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