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JACS主編Erick M. Carreira新發JACS： Cassane Furanoditerpenoids的對映選擇性全合成及其應用

來源：化學加原創      2023-10-08
導讀：近日，蘇黎世聯邦理工學院Erick M. Carreira課題組首次報道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C、(+)-δ-Caesalpin,、(+)Norcaesalpinin MC與(+)-Norcaesalpinin P的對映選擇性全合成。合成策略的顯著特征是furanoquinone單縮酮的exo-選擇性分子內Diels-Alder反應，以及隨后對所生成五環糠基縮酮的化學選擇性還原，從而獲得關鍵的中間體。該中間體可通過立體選擇性氧化合成多種天然產物。此外，在合成Cassane Furanoditerpenoids之后，作者還對其生物活性進行了研究：(+)-1-Deacetylcaesalmin C能夠刺激棕色脂肪細胞的呼吸，這被認為在治療肥胖中起著核心作用。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c07597.
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文


近些年來，Erick M. Carreira課題組一直致力于代謝紊亂（如肥胖癥）的研究，并篩選了一個天然產物庫，通過定量耦合和非耦合的細胞呼吸速率來評估它們對棕色脂肪細胞代謝的影響。在篩選出的5000多種次級代謝產物中，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）因其增加耗氧量的能力而脫穎而出（Scheme 1）。該天然產物屬于卡薩烷型呋喃二萜（cassane furanoditerpenoids），具有6/6/6/5-稠合骨架。(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）中含有七個連續的手性中心，其中一個是季碳手性中心。到目前為止，還沒有合成具有高度氧化的A和B環的cassane furanoditerpenoids文獻。近日，蘇黎世聯邦理工學院Erick M. Carreira課題組首次報道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）的對映選擇性全合成，并且1介導的棕色脂肪細胞中耦合和非耦合呼吸的刺激（Scheme 1）。合成的亮點包括furanoquinone單縮酮的exo-選擇性分子內Diels?Alder（DA）反應和化學選擇性Birch還原。通過對關鍵中間體7的進一步衍生化，可分別合成天然產物(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者進行了相關的逆合成分析（Scheme 2）。對于天然產物1-4的合成，可通過關鍵的中間體7制備。砌塊7由砌塊6經化學選擇性還原制備。砌塊6可由砌塊5經exo-選擇性分子內Diels-Alder反應制備。砌塊5可由手性烯丙醇(+)-8與化合物9經偶聯反應制備。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊6的合成（Scheme 3）。首先，以α-紫羅蘭酮（10）為底物，經環氧化、臭氧分解以及Wittig烯化反應，可以三步67%的總收率得到二烯中間體(±)-8。中間體(±)-8使用重鉻酸吡啶鹽（PDC）進行氧化以及通過Corey-Bakshi-Shibata （CBS）還原，可以兩步59%的總收率得到(+)-8，ee為94%。其次，以化合物11與12為底物，分別在K2CO3/DMF以及PPA/PhCl條件下反應，可以兩步72%的總收率得到中間體13。中間體13在BCl3/(n-Bu)4NI條件下進行去甲基化以及在(i-Pr)3SiCl/imidazole條件下進行羥基的保護，可以兩步99%的總收率得到中間體14。中間體14先于n-BuLi/B(Oi-Pr)3條件下進行鋰-溴交換以及轉金屬化后，再于H2O2·urea/NaOH 溶液中進行氧化，可以79%的收率得到醇中間體9。此外，中間體8與中間體9在ADDP/THF條件下進行偶聯，并在(n-Bu)4NF條件下進行原位去硅基化，可以79%的收率得到相應苯酚衍生物。該中間體在Pb(OAc)4/MeOH條件下進行氧化去芳構化反應，可以68%的收率得到烯酮中間體5，dr為1.5:1。非對映體混合物5在p-xylene條件下進行Diels-Alder反應，可以61%的收率得到中間體6。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊7的合成（Scheme 4）。通過對反應條件的優化后發現，中間體6在Li/NH3以及t-BuOK/t-BuOH條件下經化學選擇性Birch還原反應以及差向異構化，可以兩步50%的總收率得到中間體7。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Norcaesalpinin P（4）的合成（Scheme 5）。通過對反應條件的優化后發現，中間體7在OsO4/DABCO/NMO條件下進行雙羥基化反應，可以52%的收率得到中間體16。中間體16在Ac2O/py/DMAP條件下進行?；磻?，可以62%的收率得到(+)-Norcaesalpinin P（4），作為單一的非對映體?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">4的分析數據（1H NMR、13C NMR、IR、CD）與報道的(+)-Norcaesalpinin P的數據相匹配。
砌塊20的合成（Scheme 5）。中間體16在t-BuMe2SiOTf/2,6-lutidine/CH2Cl2條件下進行硅基化反應，可以92%的收率得到中間體17。通過對反應條件的優化后發現，中間體17在在0 °C下進行烯醇化，隨后在KN(SiMe3)2/PhSeBr條件下硒化反應，可以49%的收率得到硒化物中間體19。中間體19通過H2O2-誘導硒氧化物消除后，可以63%的收率得到中間體20。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）（Scheme 6）。中間體20在(Me2PhSi)2Cu(CN)Li2/THF條件下進行1,4-加成反應，可以84%的收率得到中間體21。中間體21在HBF4·OEt2條件下進行硅基氟化，并在KF/KHCO3/H2O2·urea條件下進行氧化反應，可以兩步42%的收率得到中間體22。中間體22在Ac2O/Py/DMAP條件下進行酰化反應，可以65%的收率得到(+)-Norcaesalpinin MC（3）。化合物3的表征數據（1H NMR、13C NMR、[α]D、HRMS、IR）與文獻中的數據一致。中間體22在MeMgI/Et2O條件下循環進行三次1,2-加成反應，可以71%的收率得到(+)-δ-Caesalpin（2）。化合物2的分析數據（1H NMR，13C NMR）與文獻相匹配?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">2在CuSO4/1,4-dioxane條件下進行脫水以及在Ac2O/py條件下進行區域選擇性?；磻梢詢刹?3%的收率得到(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）。化合物1的分析數據（1H NMR、13C NMR、[α]D、IR）與文獻中的數據一致。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還對化合物1-4對棕色脂肪細胞代謝的影響進行了研究（Figure 1）。研究結果表明，化合物1是一種有前途的先導化合物，可用于進一步開發解決肥胖問題。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）


總結

蘇黎世聯邦理工學院Erick M. Carreira課題組首次報道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）的對映選擇性全合成，涉及一種共同的基石中間體。其中，反應的關鍵步驟包括exo-選擇性DA反應和化學選擇性Birch還原，以獲得cassane furanoditerpenoids中的6/6/6/5碳骨架。耗氧率研究表明，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）具有上調棕色脂肪細胞的非耦合呼吸和最大Iso-刺激的非耦合能力。這些發現可能對未來抗肥胖藥物的開發有用。

文獻詳情：

Hendrik H. Bulthaupt, Fabian Glatz, Sven M. Papidocha, Chunyan Wu, Shawn Teh, Susanne Wolfrum, Lucia Baláz?ová, Christian Wolfrum, Erick M. Carreira*. Enantioselective Total Syntheses of Cassane Furanoditerpenoids and Their Stimulation of Cellular Respiration in Brown Adipocytes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c07597

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