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JACS主編Erick M. Carreira新發(fā)JACS： Cassane Furanoditerpenoids的對(duì)映選擇性全合成及其應(yīng)用

來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-10-08
導(dǎo)讀：近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組首次報(bào)道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C、(+)-δ-Caesalpin,、(+)Norcaesalpinin MC與(+)-Norcaesalpinin P的對(duì)映選擇性全合成。合成策略的顯著特征是furanoquinone單縮酮的exo-選擇性分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)，以及隨后對(duì)所生成五環(huán)糠基縮酮的化學(xué)選擇性還原，從而獲得關(guān)鍵的中間體。該中間體可通過(guò)立體選擇性氧化合成多種天然產(chǎn)物。此外，在合成Cassane Furanoditerpenoids之后，作者還對(duì)其生物活性進(jìn)行了研究：(+)-1-Deacetylcaesalmin C能夠刺激棕色脂肪細(xì)胞的呼吸，這被認(rèn)為在治療肥胖中起著核心作用。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c07597.
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文


近些年來(lái)，Erick M. Carreira課題組一直致力于代謝紊亂（如肥胖癥）的研究，并篩選了一個(gè)天然產(chǎn)物庫(kù)，通過(guò)定量耦合和非耦合的細(xì)胞呼吸速率來(lái)評(píng)估它們對(duì)棕色脂肪細(xì)胞代謝的影響。在篩選出的5000多種次級(jí)代謝產(chǎn)物中，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）因其增加耗氧量的能力而脫穎而出（Scheme 1）。該天然產(chǎn)物屬于卡薩烷型呋喃二萜（cassane furanoditerpenoids），具有6/6/6/5-稠合骨架。(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）中含有七個(gè)連續(xù)的手性中心，其中一個(gè)是季碳手性中心。到目前為止，還沒(méi)有合成具有高度氧化的A和B環(huán)的cassane furanoditerpenoids文獻(xiàn)。近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組首次報(bào)道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）的對(duì)映選擇性全合成，并且1介導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞中耦合和非耦合呼吸的刺激（Scheme 1）。合成的亮點(diǎn)包括furanoquinone單縮酮的exo-選擇性分子內(nèi)Diels?Alder（DA）反應(yīng)和化學(xué)選擇性Birch還原。通過(guò)對(duì)關(guān)鍵中間體7的進(jìn)一步衍生化，可分別合成天然產(chǎn)物(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）。

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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 2）。對(duì)于天然產(chǎn)物1-4的合成，可通過(guò)關(guān)鍵的中間體7制備。砌塊7由砌塊6經(jīng)化學(xué)選擇性還原制備。砌塊6可由砌塊5經(jīng)exo-選擇性分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)制備。砌塊5可由手性烯丙醇(+)-8與化合物9經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)制備。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊6的合成（Scheme 3）。首先，以α-紫羅蘭酮（10）為底物，經(jīng)環(huán)氧化、臭氧分解以及Wittig烯化反應(yīng)，可以三步67%的總收率得到二烯中間體(±)-8。中間體(±)-8使用重鉻酸吡啶鹽（PDC）進(jìn)行氧化以及通過(guò)Corey-Bakshi-Shibata （CBS）還原，可以兩步59%的總收率得到(+)-8，ee為94%。其次，以化合物11與12為底物，分別在K2CO3/DMF以及PPA/PhCl條件下反應(yīng)，可以兩步72%的總收率得到中間體13。中間體13在BCl3/(n-Bu)4NI條件下進(jìn)行去甲基化以及在(i-Pr)3SiCl/imidazole條件下進(jìn)行羥基的保護(hù)，可以兩步99%的總收率得到中間體14。中間體14先于n-BuLi/B(Oi-Pr)3條件下進(jìn)行鋰-溴交換以及轉(zhuǎn)金屬化后，再于H2O2·urea/NaOH 溶液中進(jìn)行氧化，可以79%的收率得到醇中間體9。此外，中間體8與中間體9在ADDP/THF條件下進(jìn)行偶聯(lián)，并在(n-Bu)4NF條件下進(jìn)行原位去硅基化，可以79%的收率得到相應(yīng)苯酚衍生物。該中間體在Pb(OAc)4/MeOH條件下進(jìn)行氧化去芳構(gòu)化反應(yīng)，可以68%的收率得到烯酮中間體5，dr為1.5:1。非對(duì)映體混合物5在p-xylene條件下進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，可以61%的收率得到中間體6。

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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊7的合成（Scheme 4）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體6在Li/NH3以及t-BuOK/t-BuOH條件下經(jīng)化學(xué)選擇性Birch還原反應(yīng)以及差向異構(gòu)化，可以兩步50%的總收率得到中間體7。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Norcaesalpinin P（4）的合成（Scheme 5）。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體7在OsO4/DABCO/NMO條件下進(jìn)行雙羥基化反應(yīng)，可以52%的收率得到中間體16。中間體16在Ac2O/py/DMAP條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，可以62%的收率得到(+)-Norcaesalpinin P（4），作為單一的非對(duì)映體。化合物4的分析數(shù)據(jù)（1H NMR、13C NMR、IR、CD）與報(bào)道的(+)-Norcaesalpinin P的數(shù)據(jù)相匹配。
砌塊20的合成（Scheme 5）。中間體16在t-BuMe2SiOTf/2,6-lutidine/CH2Cl2條件下進(jìn)行硅基化反應(yīng)，可以92%的收率得到中間體17。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體17在在0 °C下進(jìn)行烯醇化，隨后在KN(SiMe3)2/PhSeBr條件下硒化反應(yīng)，可以49%的收率得到硒化物中間體19。中間體19通過(guò)H2O2-誘導(dǎo)硒氧化物消除后，可以63%的收率得到中間體20。

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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）（Scheme 6）。中間體20在(Me2PhSi)2Cu(CN)Li2/THF條件下進(jìn)行1,4-加成反應(yīng)，可以84%的收率得到中間體21。中間體21在HBF4·OEt2條件下進(jìn)行硅基氟化，并在KF/KHCO3/H2O2·urea條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以兩步42%的收率得到中間體22。中間體22在Ac2O/Py/DMAP條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，可以65%的收率得到(+)-Norcaesalpinin MC（3）。化合物3的表征數(shù)據(jù)（1H NMR、13C NMR、[α]D、HRMS、IR）與文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)一致。中間體22在MeMgI/Et2O條件下循環(huán)進(jìn)行三次1,2-加成反應(yīng)，可以71%的收率得到(+)-δ-Caesalpin（2）。化合物2的分析數(shù)據(jù)（1H NMR，13C NMR）與文獻(xiàn)相匹配。化合物2在CuSO4/1,4-dioxane條件下進(jìn)行脫水以及在Ac2O/py條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性酰化反應(yīng)，可以兩步73%的收率得到(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）。化合物1的分析數(shù)據(jù)（1H NMR、13C NMR、[α]D、IR）與文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)一致。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還對(duì)化合物1-4對(duì)棕色脂肪細(xì)胞代謝的影響進(jìn)行了研究（Figure 1）。研究結(jié)果表明，化合物1是一種有前途的先導(dǎo)化合物，可用于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)解決肥胖問(wèn)題。

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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）


總結(jié)

蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組首次報(bào)道了(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）、(+)-δ-Caesalpin（2）、(+)-Norcaesalpinin MC（3）和(+)-Norcaesalpinin P（4）的對(duì)映選擇性全合成，涉及一種共同的基石中間體。其中，反應(yīng)的關(guān)鍵步驟包括exo-選擇性DA反應(yīng)和化學(xué)選擇性Birch還原，以獲得cassane furanoditerpenoids中的6/6/6/5碳骨架。耗氧率研究表明，(+)-1-Deacetylcaesalmin C（1）具有上調(diào)棕色脂肪細(xì)胞的非耦合呼吸和最大Iso-刺激的非耦合能力。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)未來(lái)抗肥胖藥物的開(kāi)發(fā)有用。

文獻(xiàn)詳情：

Hendrik H. Bulthaupt, Fabian Glatz, Sven M. Papidocha, Chunyan Wu, Shawn Teh, Susanne Wolfrum, Lucia Baláz?ová, Christian Wolfrum, Erick M. Carreira*. Enantioselective Total Syntheses of Cassane Furanoditerpenoids and Their Stimulation of Cellular Respiration in Brown Adipocytes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c07597

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