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在現(xiàn)代合成化學中，逆合成分析通常是基于官能團之間的極性關系原理來指導合成路線的設計。這種方法被稱為極性逆合成分析，通常將部分正電荷（親電）或負電荷（親核）分配給復雜分子中的不同組分，并斷開相反電荷之間的化學鍵。雖然這種方法已被廣泛使用，但它們的實施通常需要采取一系列措施（如保護基團的使用），以確保反應得以精確的進行。最近，美國斯克里普斯研究所Phil S. Baran和Yu Kawamata課題組發(fā)展了一種基于自由基的Ni/Ag電催化α-取代羧酸的交叉偶聯(lián)反應，從而能夠以一種直觀和模塊化的方法來實現(xiàn)復雜分子的構建（Figure 1）。

（圖片來源：Nature）

為了實現(xiàn)此設想，作者必須克服兩個障礙：1）從反應性上來說，有必要擴大初始dDCC（doubly decarboxylative cross coupling）的范圍，以兼容含有α-雜原子官能團化的底物；2）從立體選擇性上來說，需要實現(xiàn)高非對映選擇性的偶聯(lián)過程。

首先，作者選用脯氨酸衍生物8和甘氨酸衍生物9作為模板底物進行反應探索。當使用第一代dDCC反應條件時，僅以8%的產(chǎn)率得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物10，且觀察到了脫酸產(chǎn)物。隨后，作者變換反應溶劑為NMP、改變陽極材料為鎂，且加入銀鹽（AgNO₃）后即可以67%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物10。至此得出第二代dDCC反應條件為：8 (0.1mmol, 1 equiv.), 9 (0.3 mmol, 3 equiv.), NiCl₂?dme (0.02 mmol, 0.2 equiv.), L1 (0.02 mol, 0.2 equiv.) 或L2 (0.02 mmol, 0.2 equiv.), AgNO₃ (0.05 mmol, 0.5 equiv.), TBABF₄ (0.6 mmol, 6 equiv.), NMP (3.0 mL)，(+)Mg/(-)RVC，4 mA，4.5 F/mol（Figure 2a）。

隨后，作者進一步探此了此轉化的非對映選擇性問題。當在體系中加入三聯(lián)吡啶（30 mol%）作配體以及MgCl₂ (2 equiv.)作為路易斯酸添加劑時，可以以> 20:1 dr得到 (6R)-12（68%）。相反，當不使用配體時則可以以> 20:1 dr得到 (6S)-12（54%）（Figure 2a）。

在解決了此轉化的反應性和立體選擇性問題之后，作者考察了此反應的底物適用性（Figure 2b）。實驗結果表明，多種不同α-雜原子取代酸之間可以順利發(fā)生的dDCC，以34-75%的產(chǎn)率得到相應的1,2-二醇(13-16)、氨基醇(17-20)、二胺(21-24)和酒石酸、氨基酸和糖等復雜分子衍生物(25-30)。值得注意的是，此轉化可以實現(xiàn)克級規(guī)模合成（13, 64%），證明了此反應的實用性。

（圖片來源：Nature）

接下來， 作者利用發(fā)展出的策略實現(xiàn)了polyrhacitides A (5)的全合成（Figure 3a）。利用簡單易得的起始原料6-RAE，通過與辛酸RAE的順式選擇性dDCC，可以以52%的分離產(chǎn)率，> 20:1 dr得到37。隨后，37經(jīng)歷水解形成RAE后，該片段與另一個6-RAE片段結合，以30%的分離收率得到保護的多元醇酯38。接下來，38通過與烯基碘39經(jīng)歷脫羧烯基化以62%的產(chǎn)率得到40。最后，40在HOAc存在下以67%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5。

此外，實現(xiàn)5合成的策略還可以用于其它天然產(chǎn)物的全合成中，包括solistatine (41) （4步，50%）, verbalactone (42)（5步，40%）, avocadene (43)（7步，29%）, gingerdiol (44)（7步，29%）, streptenol B (45) （3步，33%）, exserolide (46) （6步，33%）和PF1163A (47)（10步，40%），從而有效減少了合成步數(shù)，提高了總體產(chǎn)率。值得注意的是，所有這些天然產(chǎn)物的已報道合成途徑均依賴于極性鍵的斷開（Figure 3b）。

（圖片來源：Nature）

最后，作者利用發(fā)展的方法實現(xiàn)了另外六種天然產(chǎn)物的合成，進一步證明了此dDCC策略的高效性和實用性。如Figure 4所示，作者分別利用簡單易得的48和53作為起始原料，僅分別通過8步（38%）和4步（50%）即可實現(xiàn)cis-Solamin中間體52和Aphanorphine 57的合成，且與已報道的合成方法相比在合成效率上均具有較大的優(yōu)勢。此外，作者使用焦谷氨酸鹽衍生物58僅通過6步，以67%的產(chǎn)率同時實現(xiàn)了(-)-Indolizidine 195B (61)和 (+)-Monomorine I (62)的合成。值得注意的是，作者利用了嗎啡啉取代的羧酸衍生物63分別通過7步（29%）和6步（14%）構建了66和70，從而實現(xiàn)了SF2768 (67)和complanine (71)的形式合成。更重要的是，從藥物化學的角度來看，作者所發(fā)展的模塊化合成方法為利用現(xiàn)有的羧酸實現(xiàn)一系列手性1,2-氨基醇骨架提供了便利。

（圖片來源：Nature）