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肺癌是世界范圍內(nèi)高死亡率和高發(fā)病率的癌癥之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80-85%。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活突變是NSCLC的主要致癌驅(qū)動(dòng)因素。EGFR抑制劑的成功開發(fā)極大地提高了NSCLC患者的生存期和生活質(zhì)量。盡管第三代抑制劑奧希替尼在NSCLC的治療上取得了顯著的成功，但獲得性耐藥成為NSCLC治療的新挑戰(zhàn)。因此，解決奧希替尼耐藥迫在眉睫，開發(fā)第四代EGFR強(qiáng)效抑制劑是一項(xiàng)必要且具有挑戰(zhàn)性的工作。

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管攜帶EGFR三突變的患者獲得了對(duì)奧希替尼的抗性，但奧希替尼在體外對(duì)EGFR三突變體表現(xiàn)出一定的抑制活性。因此，基于奧希替尼與靶蛋白的共晶結(jié)構(gòu)，提出通過環(huán)化策略增加化合物與突變體之間的相互作用，成功設(shè)計(jì)并合成一系列化合物，該類新型化合物在體外酶活和細(xì)胞抗增殖活性中表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用。優(yōu)選化合物D51作為一種非共價(jià)的、強(qiáng)效、高選擇性的第四代EGFR抑制劑，它可以有效抑制 EGFR^{L858R/T790M/C797S}突變體，同時(shí)保留野生型EGFR活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，化合物D51可以顯著抑制攜帶EGFR^{L858R/T790M/C797S}的非小細(xì)胞肺癌腫瘤的發(fā)展，并且在體內(nèi)具有良好的安全性。該研究提供了一種強(qiáng)效的第四代EGFR抑制劑，為治療奧希替尼耐藥的NSCLC提供了潛在的候選化合物。

該研究工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFA1303803）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82073701、31900687）、中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（SKLNMZZ202209）等資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00277

示意圖