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JACS：Tobias Ritter課題組喹啉的選擇性C-H氟化

來源：化學加原創      2023-09-25
導讀：近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種新型的C-H親核氟化策略，涉及異步協同式（asynchronous concerted）F?-e?-H+轉移的鏈過程而不是形成氮雜芳烴Meisenheimer中間體的過程。同時，利用協同親核芳香取代策略，首次實現了喹啉衍生物的親核氧化氟化反應。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c07119


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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

芳香族C-H鍵到C-F鍵的單步轉化是一種極具吸引力的方法，該方法無需進行預官能團化操作即可獲得具有價值的氟化產物，這些氟化產物廣泛應用于藥物和材料化學中。然而，對于官能團化分子的選擇性芳香族C-H鍵的氟化卻較少有相關的報道，部分原因是氟的高電負性和氟的小離子半徑導致了與C-F鍵形成相關反應的能壘很高，從而使金屬氟化物的還原消除變得困難。因此，芳香族C-H的氟化，迄今為止只有少數成功的例子。其中，六元氮雜芳烴的氟化更具挑戰性，目前尚未實現C4-選擇性氟化反應。缺電子的氮雜芳烴上的sp2-雜化氮原子使親電芳香取代（SEAr）變得困難，主要是由于形成高度不穩定的潛在Wheland中間體（Figure 1a）。氮雜芳烴的自由基芳香取代，如Minisci-型反應，可以構建C-C、C-B和C-Si鍵，但不能構建C-F鍵。親核氟化是具有挑戰性的，因為在氟化物加成形成Meisenheimer中間體后，必須除去氫化物后再進行再芳構化。此外，氟化物Meisenheimer中間體的形成對氮雜芳烴是有利的（Figure 1b），這將需要容易地消除氫化物，這樣整體能壘就不會太大。到目前為止，只有通過AgF2-介導的Chichibabin-型反應實現了C2-選擇性氟化（Figure 1c）。雖然六元氮雜芳烴的C4-位是最具親電性，但該位置的C-H氟化尚未完成。近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種新型喹啉衍生物的C-H氟化反應，且避免了Meisenheimer中間體的形成（Figure 1d）。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Meisenheimer 配合物通常是SNAr反應的中間體。然而，在協同親核芳香取代（CSNAr）中，Meisenheimer配合物是過渡態，在這種情況下避免了高能中間體的形成。因此，CSNAr氟化可以提供機會來避免與從高能的Meisenheimer配合物中消除氫化物相關高能壘，以實現氮雜芳烴C-H氟化。因此，Ritter課題組試圖在質子化喹啉附近生成離子對TEDA2+?F?（TEDA，N-(氯甲基)三乙烯二胺），用于潛在的協同F?-e?轉移，同時進行去質子化（Figure 2a，鏈傳播）。前期，Ritter課題組利用雙陽離子自由基TEDA2+?的高電子親和力進行了電荷轉移導向的自由基取代。因此，Ritter課題組設想TEDA2+?F?可能支持F?-e?-H+轉移（Figure 2a，A→D），然后在F?進攻和C-H斷裂后，中間體進一步單電子氧化時，e?轉移（D→A）鏈用于C-H氟化。在這種情況下，可以避免質子化Meisenheimer中間體的形成，并且具有挑戰性的氟化也變得可行。Ar-H + Selectfluor → Ar-F + TEDA-H2+的整體雙電子反應，將通過兩個單電子氧化還原過程和ET來實現，以維持鏈過程。
Selectfluor通過單電子還原引發鏈生成用于鏈傳播的TEDA2+?F?離子對，需要滿足以下條件：電子供體足夠強，可以在酸性條件下還原Selectfluor以生成足夠高濃度的TEDA2+?，并且電子供體不應與Selectfluor發生其它的副反應。滿足這兩個要求的合適配合物可能是質子化的氮雜芳烴本身的還原態，即N-雜環π-自由基F（Figure 2a，鏈引發）。同時，電子供體F可以向Selectfluor提供電子，以生成用于鏈傳播的TEDA2+?F?。激發態質子化的氮雜芳烴E可能源于基態質子化氮雜芳烴和三重態光敏劑（PS）之間的能量轉移（EnT）。為了有效地進行EnT，Ritter課題組選擇呫噸酮（xanthone）作為光敏劑，HCl和Et3N·HCl分別用作H+和Cl?供體時，在用365 nm LED照射時，可以56%的收率得到C4-氟化喹啉衍生物2（Figure 2b）。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
協同機理。在引發生成TEDA2+?F?時，氟化物偶聯的電子轉移到質子化的喹啉A，同時去質子化，可生成中間體D（Figure 2a，鏈傳播）。富電子的π-自由基D可以被Selectfluor氧化形成氟化產物，并再生TEDA2+?F?。
分步機理1。TEDA2+?F?的氟化物可以進攻喹啉鹽酸鹽A形成Meisenheimer中間體B和TEDA2+·，中間體B可進行ET-PT或HAT（A→B→D）。中間體B和TEDA2+?之間反應的ET活化能表明，Meisenheimer中間體B和TEDA2+?不太可能形成穩定的配合物（Figure 3a）。內部反應坐標（IRC）分析表明，TEDA2+?F?的過渡態進攻喹啉鹽酸鹽A以及經ET后，可直接生成產物，從而排除了沿反應路徑存在額外的最大值（Figure 3b）。過渡態的自然鍵軌道分析（NBO）表明，在C-F鍵形成過程中存在一個顯著的電荷轉移過程（Figure 3b）。中間體B的計算HOMO（Figure 3a, bottom）表明，氟化物和烯胺單元對遠離質子供體的HOMO有主要貢獻。缺乏來自C-H鍵的HOMO貢獻表明，對于傳統的HAT途徑來說，C-H斷裂是困難的，這需要H+和e?來自同一供體基團。
分步機理2。氟化物偶聯的電子轉移機理形成二氫喹啉自由基陽離子C和TEDA+的配合物，然后進行第二步去質子化（A→C→D），也可能是可行的。然而，KIE實驗表明，協同的F?-e?-H+機理（A→D）或分步機理（A→C→D）具有可逆的去質子化。根據計算，當Cl?或TEDA+用作質子受體時，去質子化在沒有顯著能壘的情況下進行（Figure 3d），這與從A到D的異步協同F?-e?-H+轉移機理一致。
鏈引發。氟化反應效率與光敏劑的ET相關，但與它們的還原電位無關，這與形成質子化喹啉的三重態的EnT過程一致（Figure 3e）。對照實驗表明，Cl?平衡陰離子和Et3N·HCl添加劑在提高反應收率方面發揮了重要作用（Figure 3f），這可能表明Cl?對質子化喹啉的三重態有進一步的還原淬滅的作用。分子間自由基捕獲實驗表明，反應形成了氯自由基。電化學研究表明，添加劑Et3N·HCl不能被基態質子化喹啉氧化。然而，用Et3N·HCl還原激發態質子化喹啉是可行的。氟化的量子產率為3.5%，與N-雜環π-自由基F和Cl·之間的反向ET（BET）一致。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的喹啉衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物4-24，收率為30-70%。其次，吡啶衍生物，也是合適的底物，獲得相應的產物25-26，收率為30-45%。此外，該策略還可用于復雜分子的后期衍生化，獲得相應的產物27-28，收率為21-49%。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組開發了一種電子轉移促進協同親核芳香取代的策略，提供了一種新型的氮雜芳烴C-H氟化的方法。同時，該策略證明了離子偶聯電子轉移是如何避免Meisenheimer中間體的形成。因此，該方法可以為離子轉移與氧化還原過程的偶聯設計提供一個假設，這可能為其它親核芳香族C-H功能化提供新的機理基礎。

文獻詳情：

Li Zhang, Jiyao Yan, Dilgam Ahmadli, Zikuan Wang, Tobias Ritter*. Electron-Transfer-Enabled Concerted Nucleophilic Fluorination of Azaarenes: Selective C?H Fluorination of Quinolines. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c07119


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