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長(zhǎng)期以來(lái)，氘標(biāo)記一直應(yīng)用于化學(xué)和生物學(xué)研究中（Fig. 1a）。而利用不飽和有機(jī)化合物的氘化是構(gòu)建C(sp³)-D鍵的重要途徑。但現(xiàn)有的方法通常需要使用價(jià)格昂貴的D₂，并且每個(gè)不飽和碳原子時(shí)上只能引入一個(gè)氘原子。最近，以色列魏茨曼科學(xué)研究所David Milstein課題組基于瞬態(tài)配合配體（TCL，transient cooperative ligand）這一概念（Fig. 1b），利用簡(jiǎn)單易得的H₂和D₂O代替D₂作為氘源，在pincer釕絡(luò)合物的催化下實(shí)現(xiàn)了烯烴的全氘化，且在C=C雙鍵上結(jié)合了多達(dá)4.9個(gè)氘原子。重要的是，體系中的催化量硫醇的加入可以作為瞬態(tài)配合配體，通過(guò)平衡兩個(gè)連續(xù)氘化過(guò)程的速率來(lái)確保氘原子的引入（Fig. 1c）。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

盡管使用氘氣作為氘源，在金屬催化下實(shí)現(xiàn)不飽和碳-碳鍵的氘化過(guò)程已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但由于D₂是一種昂貴的化學(xué)物質(zhì)，通常需要過(guò)量使用且難以回收，因此具有一定的局限性。Ru-1通過(guò)與D₂O的H/D交換，在室溫下實(shí)現(xiàn)H₂的氘化，從而通過(guò)使用簡(jiǎn)單易得和易于回收的D₂O在原位生成D₂（Fig. 2a）。而當(dāng)在體系中加入1.25 當(dāng)量己硫醇（HexSH）時(shí)，則可以將反應(yīng)速率提高25倍（Fig. 2b）。然而，將硫醇的用量增加四倍時(shí)對(duì)氘化速率沒(méi)有顯著影響，這表明硫醇促進(jìn)H/D交換的機(jī)理與H₂或D₂O和金屬釕中心的配位無(wú)關(guān)。基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果、文獻(xiàn)報(bào)道以及DFT計(jì)算，作者推測(cè)了H₂氘化的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 2c）：在硫醇的存在下，Ru-1首先轉(zhuǎn)化為硫醇加和物Ru-2，它與水絡(luò)合物Ru-4相比穩(wěn)定得多，并且是整個(gè)催化過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)物種。由于無(wú)論游離的硫醇還是配位的硫醇都是相對(duì)酸性的，因此可以與過(guò)量的D₂O進(jìn)行快速的H/D交換，從而成為體系中的另一氘源。此外，DFT計(jì)算結(jié)果表明Ru-2釋放H₂所生成的硫代絡(luò)合物Ru-3無(wú)論在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上均比Ru-4發(fā)生類似反應(yīng)生成絡(luò)合物Ru-5更有利（ΔG = 6.1 kcal mol^–1；ΔG^? = 11.7 kcal mol^–1）。因此，作者所觀察到的硫醇誘導(dǎo)H/D交換加速過(guò)程源于Ru-2和Ru-3的可逆活化過(guò)程。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

在成功發(fā)展了硫醇加速H₂氘化體系后，作者探索了利用簡(jiǎn)單易得的H₂和D₂O一步實(shí)現(xiàn)烯烴的氘化。盡管在2009年Himeda課題組使用H₂和D₂O作為氘源，在銥催化下實(shí)現(xiàn)了烯烴的氘化，但該體系僅在酸性條件下有效，且只能引入兩個(gè)氘原子，并且底物范圍僅限于兩種α,β-不飽和二羧酸（Dalton Trans., 2009, 6286）。首先，作者選擇苯乙烯1a作為模板底物，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行嘗試（Fig. 3a）。在沒(méi)有硫醇的情況下，反應(yīng)16小時(shí)可以以80%的產(chǎn)率得到氫化產(chǎn)物2a，但是基本沒(méi)有氘化的產(chǎn)物生成。這是由于該系統(tǒng)中H₂和D₂O之間的H/D交換（TOF = 8 h^-1）對(duì)于原位生成的D₂來(lái)說(shuō)太慢，無(wú)法與過(guò)量的H₂有利地競(jìng)爭(zhēng)C=C氫化（Fig. 2a）。相比之下，在相同的條件下，加入0.5 mol%的HexSH，可以以95%的產(chǎn)率得到氘化產(chǎn)物D-2a，且每個(gè)分子引入了3.4個(gè)氘原子，而不僅僅是2個(gè)。此外，作者通過(guò)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行核磁共振和氣相色譜/質(zhì)譜分析表明，C=C發(fā)生了全氘化過(guò)程，但芳環(huán)上并沒(méi)有發(fā)生氘代，由此表明了此體系的良好選擇性。利用此方法可以有效將烯基轉(zhuǎn)化成生物活性分子中常出現(xiàn)的五氘代乙基，這是使用經(jīng)典的Pd/C，D₂反應(yīng)所不能實(shí)現(xiàn)的。

接下來(lái)，為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)。當(dāng)將硫醇的量增加了四倍之后，每個(gè)苯乙烯分子可以引入4.0個(gè)氘原子，但產(chǎn)率降低至40%。隨著硫醇濃度的升高，反應(yīng)速率明顯下降，轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率也有所下降，這表明過(guò)量的硫醇抑制了苯乙烯的反應(yīng)。這主要是由于苯乙烯的C=C鍵和Ru-1配位，從而產(chǎn)生與硫醇的配位競(jìng)爭(zhēng)。此外，當(dāng)使用乙苯2a為底物時(shí)，在類似的反應(yīng)條件下并沒(méi)有觀察到氘代過(guò)程發(fā)生，這排除了苯乙烯加氫產(chǎn)物通過(guò)C-H活化的同位素交換過(guò)程。相比之下，當(dāng)使用苯乙烯1a在相同的反應(yīng)條件下反應(yīng)時(shí)，其三氘化產(chǎn)物D-1a的產(chǎn)率為55%，而全氘化產(chǎn)物D-2a的產(chǎn)率為40%，這表明烯烴的H/D交換過(guò)程先于C=C氘化過(guò)程發(fā)生，由此反應(yīng)了Ru-1的獨(dú)特反應(yīng)性（Fig. 3b）。

由于通過(guò)一步合來(lái)實(shí)現(xiàn)烯烴全氘化的先決條件是在加氫之前生成D₂和Ru-D物種（Fig. 3c）。因此，這里就要強(qiáng)調(diào)硫醇的關(guān)鍵作用，它作為一個(gè)TCL，在整個(gè)催化過(guò)程中間歇性地與釕中心配位和解離。通過(guò)DFT計(jì)算，作者得出烯烴C(sp²)-H鍵的氘化是通過(guò)苯乙烯可逆的插入Ru-D鍵進(jìn)行的，比C=C的氘化過(guò)程快得多（Fig. 3d）。

最后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物適用性進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在Ru-1 (0.2 mol%), cyHexSH (2 mol%), H₂ (0.5 bar), D₂O (1.0 mL), THF的反應(yīng)條件下，不同取代的烯烴均具有良好的兼容性，以74-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氘化產(chǎn)物D-2a-D-2u，且大多數(shù)氘代氫原子個(gè)數(shù)均大于4個(gè)。遺憾的是，此體系對(duì)活化的烯烴，如烯基砜（1v），具有較差的反應(yīng)性。值得注意的是，此反應(yīng)還可以兼容一系列生物活性分子骨架，如Fenofibrate、Estrone和Dehydroepiandrosterone等，進(jìn)一步證明了此方法的實(shí)用性（D-2ab-D-2ad; 94-97%）。