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史炳鋒教授課題組Angew：鈷催化阻轉選擇性碳氫鍵芳基化構建軸手性聯芳骨架

來源：浙江大學      2023-09-20
導讀：近日，浙江大學化學系史炳鋒教授課題組報道了基于動態動力學拆分策略的鈷/水楊基噁唑啉（Salox）催化阻轉選擇性C-H鍵芳基化反應，高效構建了一系列軸手性聯芳化合物（高達99%的產率與99%的ee），通過克級規模制備與多樣的轉化證明了該方法的合成應用價值，并結合實驗提出了可能的反應機理。

軸手性聯芳廣泛存在于天然產物與藥物分子結構中，同時也是手性配體與手性催化劑重要的優勢骨架。因此，軸手性聯芳的合成備受關注。近年來，過渡金屬催化不對稱碳氫鍵活化為軸手性聯芳骨架的構筑提供了一種直接、高效的合成策略。當前的研究報道大多依賴基于4d和5d過渡金屬鈀、銠、銥等貴金屬催化劑，而利用廉價的地球豐產金屬催化構建軸手性聯芳極具挑戰性，目前僅有兩種策略被報道（圖1A）。

近日，浙江大學化學系史炳鋒教授課題組報道了基于動態動力學拆分策略的鈷/水楊基噁唑啉（Salox）催化阻轉選擇性C-H鍵芳基化反應，高效構建了一系列軸手性聯芳化合物（高達99%的產率與99%的ee），通過克級規模制備與多樣的轉化證明了該方法的合成應用價值，并結合實驗提出了可能的反應機理。
圖片



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圖1. 鈷催化不對稱碳氫鍵活化構建軸手性化合物。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.








近年來，史炳鋒教授團隊在軸手性的構建和廉價金屬鈷催化不對稱碳氫鍵活化領域取得重要進展。在前期研究中，他們發展了手性瞬態輔基策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6617; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464 ; CCS Chem. 2021, 3, 455; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576）、Pd(II)/大位阻螺環手性磷酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12335; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115221; Chin. J. Chem. 2023, 41, 2788）和Pd(II)/焦谷氨酸催化體系Chem 2020, 6, 497; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18266; Chem. Sci. 2021, 12, 9391; Org. Lett. 2022, 24, 304），基于鈀催化不對稱碳氫鍵官能團化反應，高效構建軸手性化合物（綜述：Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19773; Chem. Commun. 2019, 55, 8514; Green Synth. Catal. 2022, 3, 117）。同時發展了大位阻手性酸配體（Chem. Sci. 2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112）和含有氫鍵受體酰胺基團的聯萘/螺環手性酸（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），實現了非手性環戊二烯基鈷[CpCo(III)]催化的不對稱碳氫鍵活化。最近，史炳鋒教授團隊基于對金屬鈷的配位模式的理解，提出了無Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面體鈷催化不對稱碳氫鍵活化策略，發展了兩組新型高效的手性配體催化體系，實現了廉價金屬鈷催化的不對稱碳氫鍵活化。2021年，他們率先發展了Co(II)/螺環手型磷酸（SPA）協同催化體系，實現了螺中心手性的構建（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23187）。隨后，他們又發展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水楊基噁唑啉）催化體系，該新型催化體系采用廉價易得的二價鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體，在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑，高效地實現了不對稱碳氫鍵活化/環化反應，并成功地分離和表征了相應的八面體型Co(III)關鍵反應中間體（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）。隨后他們將該催化模式成功應用于雙軸手性化合物的構建（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）、磷酰胺不對稱碳氫鍵烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例對映和區域選擇性電氧化鈷催化烯烴的C-H/N-H環化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）和手性二芳基甲胺的構建（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304706）。

受到此前研究成果的啟發，作者設想將Co(II)/Salox催化體系應用于外消旋聯芳基化合物的動態動力學拆分中，并基于此設想展開研究。首先作者以聯萘苯胺衍生物1a和苯硼酸2a作為模型底物，進行了相關反應條件篩選，篩選結果表明，當以Co(SO4)2?7H2O（10 mol%）作為催化劑，LiOAc（20 mol%.）作為添加劑，Br-Salox（S-L3）（15 mol%）作為配體，KMnO4（10 mol%）與氧氣作為共氧化劑，在MeOH/TFE混合溶劑中80 ℃反應12小時后，可以95%的收率得到產物3aa，ee為95%。

在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對苯硼酸底物2的范圍進行了考察（圖2）?？傮w來講，各種官能團的苯硼酸均可被兼容，其中，各類含供電子基團的苯硼酸反應效果良好（3ab-3ag, 84%-99%, 92%-96% ee），而鹵素、酯基等吸電子基反應活性相對較低，需適當延長反應時間以提高產率（3aq-3at, 55%-89%, 83%-90% ee）。該反應也可兼容各類活性官能團、雜芳基硼酸與烯基硼酸等（3ah-3ap, 3au-3az, 25%-99%, 81%-95% ee）。同時，通過X射線衍射分析確定了3aj和3as的絕對構型，其他產物的立體構型可類比得知。


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圖2. 芳基硼酸底物范圍考察。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

隨后，作者也考察了聯芳基苯胺1的適用范圍（圖3）。當導向基鄰位存在甲基取代時（3bd, N.R.），該反應不能進行，而其它位點則可兼容各類供、吸電子取代基，均以優秀的產率和ee值得到目標產物（3cd-3kd , 71%-96%, 92%-99% ee），雜環類聯芳基苯胺底物也可兼容。值得注意的是，當底物中6號位存在位阻基團，如甲基或酯基取代時（rac-1m, rac-1n），可實現動力學拆分，以中等的ee值得到芳基化產物，同時回收手性原料。


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圖3. 聯芳基苯胺衍生物范圍考察。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為驗證該反應的應用價值，作者進行了克級規模制備與產物轉化（圖4）。在適當延長反應時間至24小時后，模版反應可順利放大至3.1 mmol，克級規模制備產物3aa，且產率與ee值均未降低。所得產物可以高效脫除吡啶甲酸導向基，當量轉化為手性保持的軸手性聯芳基苯胺4。所得手性胺可高效轉化為手性三氮烯類化合物5，也可與異氰酸酯和異硫氰酯反應，高效制備軸手性脲和硫脲化合物6、7。

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圖4. 克級規模制備與產物轉化。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為研究反應機理，作者進行了自由基捕獲實驗，向體系中加入兩當量TEMPO作為自由基捕獲劑后，該反應完全被抑制，據此推測反應中可能存在單電子轉移過程（圖5A）。結合此前的機理研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202202892），作者提出了該反應可能的反應機理：首先二價鈷與salox在氧化劑作用下原位生成手性三價鈷絡合物Int-1，隨后與底物結合，得到兩種非對映異構體Int-2與Int-3，其中，Int-3由于底物萘環與配體苯酚環之間存在π-π堆疊而成為優勢異構體。隨后Int 3發生碳氫活化得到六元環鈷絡合物Int-4，此時底物中導向基上的吡啶環與配體噁唑啉的苯環之間的π-π相互作用也有助于穩定Int-4中聯芳結構的軸向手性。隨后Int-4經芳基自由基單電子氧化，原位生成四價鈷絡合物Int-5后還原消除得到目標芳基化產物，同時再生二價鈷，進入下一輪催化循環（圖5B）。


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圖5. 機理研究實驗與可能的反應機理。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

綜上，史炳鋒課題組通過簡單鈷鹽/salox催化阻轉選擇性碳氫鍵芳基化反應，高效合成了一系列軸手性聯芳化合物，并通過一系列轉化證明了該方法的實用性。結合機理研究實驗，作者提出了可能的反應機理。

這一成果近期在線發表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的通訊作者是我系史炳鋒教授及姚啟鈞博士，吳勇杰博士為本文的第一作者。


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