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脂肪族化合物的去飽和是現代有機化學中一種廣泛使用的合成轉化。盡管目前化學家們在羰基化合物（如醛、酮、酯、酰胺以及羧酸等）的α,β-去飽和方面取得了重大進展，但實現羰基化合物的β,γ-去飽和仍是一個尚未解決的問題（Scheme 1A）。2008年，余金權課題組首次利用雙噁唑啉酰胺導向，實現了環戊基羧酸的β,γ-去飽和，但僅有一個例子且產率僅為30%（Scheme 1B）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組利用最近發展的兩類雙齒配體（quinuclidine-pyridone和pyridine-pyridone），在鈀催化下實現了游離羧酸的β,γ-脫氫烯基化（Scheme 1C）。值得注意的是，一系列具有重要生物學意義的天然產物也可以經歷β,γ-脫氫生成遠端烯烴，從而通過進一步的衍生化將環氧化物和β-內酯引入到復雜天然產物骨架中（Scheme 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有羧酸的萜烯類天然產物可用于預防和治療多種疾病，并表現出多種生物活性，如抗病毒、抗癌和抗炎特性等。因此，在這些天然產物中引入β,γ-雙鍵將為后續實現遠端γ-位的官能團化提供多種可能性。作者選擇三萜類化合物3-羰基甘草次酸（3-oxoglycyrrhetinic acid）1a作為模板底物對反應條件進行了優化（Table 1）。通過對一系列條件進行篩選，作者發現當使用1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (6 mol%), L10 (10 mol%), NaTFA (0.7 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), 在HFIP/MeCN (1 mL/0.1 mL)中N₂氛圍下110 °C反應16 h可以以99%的產率得到β,γ-去飽和產物2。其中，配體和混合溶劑（HFIP/MeCN）的使用是實現此過程的關鍵。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者探索了萜烯類天然產物利用此策略實現后期去飽和過程的底物范圍（Table 2）。一系列具有重要生物學意義和合成意義的萜烯均可參與此β,γ-脫氫反應，以30-99%的產率得到相應的產物2a-2m，并與其他官能團展現出良好的相容性。其中包括isosteviol、steviol、grandiflorolic acid、carbenoxolone acid、ursolic acid、oleanolic acid、glycyrrhenic acid等一系列分子骨架均可兼容。值得注意的是，isosteviol和glycyrrhenic acid參與的反應均可以放大至克級規模，分別以81%和94%的產率得到2b和2d。此外，對于3-oxoglycyrrhetic acid參與的反應，當將鈀催化劑的量降低至1%時，仍可以以82%的產率得到產物2a，這為此轉化的大規模合成奠定了基礎。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對一系列環狀和非環狀游離羧酸的兼容性進行了探索（Table 3）。具有多種不同α-取代的環戊基羧酸，如甲基、芐基、氯丁基和芳基等均可順利實現此轉化，以42-66%的產率得到相應的β,γ-脫氫產物4a-4j。值得注意的是，盡管在4b-4g中存在額外的β,γ-活化位點，但作者僅觀察到了環戊烷環內的脫氫過程。非環鏈和環之間的區域選擇性主要依賴于配體結構。在雙齒吡啶酮配體的促進下，反應的有機金屬中間體和過渡態是以鈀為中心的螺環結構。因此，環戊基的構象與非環狀鏈是截然不同的。除了環戊基羧酸外，含有6-(4k-4n, 4r, 4s)，7-(4t)和8-(4w)元環的底物也均可以以單一的立體異構體生成順式-β,γ-脫氫產物（32、34-77%）。有趣的是，含有11-(4x)和12-(4y) 元環的環狀脂肪酸則傾向于得到反式烯烴的異構體混合物。此外，β,γ-非環羧酸也可發生脫氫，以32-48%的產率得到4o-4q。值得注意的是，與之前所報道的含α-氫脂肪酸(4u-4w)的α,β-脫氫反應相比，該策略將區域選擇性轉換為β,γ-脫氫。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此轉化的合成應用，作者利用isosteviol 2b和dihydroisosteviol 2c的β,γ-脫氫產物進行了后續衍生化（Table 4）。通過環氧化、雙羥化、臭氧化、鈀催化的脫羧烯基化和脫羧芳基化、鈀催化羧基導向的C-H烯基化以及烯基的雙溴化等過程實現了多種不同官能團化isosteviol產物5a-5i的合成（40-90%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有β-內酯的天然產物和衍生物具有較強的共價修飾蛋白質能力，因此，在天然產物上引入β-內酯骨架為基于活性的蛋白質分析提供了新的機會，這可以促進鑒定這些天然產物以前未知的細胞靶點。基于此，作者利用游離羧酸的β,γ-脫氫實現了一系列β-內酯的合成，并通過NBS溴化，構建了一系列溴代β-內酯（Table 5）。實驗結果表明，無論五元或六元環羧酸、鏈狀羧酸以及天然產物等均可兼容，以38-92%的產率得到相應的溴代β-內酯產物6a-6i。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）