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芳基胺骨架廣泛存在于各類(lèi)天然產(chǎn)物、藥物和有機(jī)材料中，通過(guò)硝基還原、Curtis、Schmidt和其它重排策略是合成芳基胺的一個(gè)成熟且不斷改進(jìn)的領(lǐng)域（Scheme 1A）。Ullmann-Ma、Buchwald-Hartwig、Chan-Lam和其它交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)徹底改變了這一領(lǐng)域，并在工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。此外，電/光化學(xué)芳香族C-H鍵的胺化為構(gòu)建這些重要的骨架提供了一種更為經(jīng)濟(jì)的方法。然而，此類(lèi)反應(yīng)常存在使用特定的預(yù)官能團(tuán)化的底物、特定的導(dǎo)向基團(tuán)、位點(diǎn)選擇性、過(guò)度活化等問(wèn)題。相比之下，芳胺的從頭合成可以通過(guò)設(shè)計(jì)合理的底物來(lái)規(guī)避芳香族化學(xué)的選擇性問(wèn)題。1992年，Merlic課題組（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8722.）利用異氰化物和Fisher鉻卡賓精心構(gòu)建了烯酮亞胺，并實(shí)現(xiàn)了D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)（Scheme 1B）。然而，氨基苯環(huán)化經(jīng)常伴隨著茚和環(huán)丁烯酮的形成，并且表現(xiàn)出有限的官能團(tuán)耐受性。盡管多步合成鉻配合物可以在一定程度上解決這個(gè)問(wèn)題，但化學(xué)計(jì)量不穩(wěn)定的有機(jī)鋰試劑和有毒鉻配合物的不可避免的使用限制了其進(jìn)一步發(fā)展，因此仍然迫切需要更簡(jiǎn)潔、更安全的合成策略。近年來(lái)，異氰化物參與的Ugi反應(yīng)、Passerini反應(yīng)以及[1+n]偶極環(huán)加成反應(yīng)備受關(guān)注。理論上，兩個(gè)1,1-偶極子的偶聯(lián)可以得到一個(gè)雙鍵。相應(yīng)地，當(dāng)使用異氰化物作為關(guān)鍵的反應(yīng)底物時(shí)，可以獲得相應(yīng)的烯酮亞胺。基于黃有課題組（Org. Lett. 2022, 24, 1593; Org. Lett. 2019, 21, 2843; Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 1189.）對(duì)鏻葉立德化學(xué)的廣泛研究（Scheme 1C），這里，南開(kāi)大學(xué)黃有課題組報(bào)道了一種全新的無(wú)金屬參與的異氰化物和Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯的D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)。更具體地說(shuō)，親核進(jìn)攻和E2消除過(guò)程促進(jìn)了交叉偶聯(lián)過(guò)程，導(dǎo)致烯酮亞胺的形成。隨后的6π-電環(huán)化和芳構(gòu)化過(guò)程完成了D?tz-型反應(yīng)（Scheme 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以MBH 碳酸酯S1-1與異氰化物S4-1（2.0 eq.）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2A）。當(dāng)在乙腈溶劑中100 ^oC反應(yīng)36 h，可以76%的收率得到產(chǎn)物1。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)苯胺的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2B）。首先，當(dāng)?shù)孜镏泻懈鞣N吸電子基團(tuán)（如烷氧羰基、乙?；⒈交酋；颓杌r(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的4-位不同取代的苯胺產(chǎn)物2-6，收率為19-95%。同時(shí)，苯胺產(chǎn)物中的鄰位取代基團(tuán)可以是芳基、烯基、炔基或烷基，如7-23，收率為26-77%。其次，2-氯-3-甲醛衍生的MBH加合物S1-24，可以24%的收率得到產(chǎn)物24。三取代烯基MBH碳酸酯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-26，收率為53-91%。苯胺產(chǎn)物中的6-位取代基團(tuán)可以是鹵素、烷基和炔基，如27-30，收率為45-90%。烯基酮酸酯衍生的底物，可以88%的收率得到產(chǎn)物31。此外，各種異氰化物S4還可與MBH碳酸酯S1-1順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的苯胺產(chǎn)物32-35，收率為14-67%。

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隨后，作者對(duì)稠合芳基胺的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，2-取代的苯基MBH碳酸酯，可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的2,8-取代的萘胺產(chǎn)物36-40，收率為54-72%。多種4-取代苯基MBH碳酸酯，也能夠平穩(wěn)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的2,6-取代萘胺產(chǎn)物41-52，收率為36-82%。3-取代的苯基MBH碳酸酯，也與體系兼容，同時(shí)獲得相應(yīng)的2,5-和2,7-取代的萘胺產(chǎn)物53-60，總收率為48-88%。此外，通過(guò)該策略還可合成一系列多取代稠合苯胺產(chǎn)物61-69，收率為46-99%。

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同時(shí)，一系列含有S-、O-和N-雜芳基的底物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的稠合雜芳基胺產(chǎn)物70-85，收率為19-96%（Scheme 4A）。并且，對(duì)于雙取代的MBH碳酸酯底物，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行雙官能化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的稠合產(chǎn)物86-92，收率為31-89%

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，該策略可用于一些生物活性分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物93-100，收率為33-77%（Scheme 5A）。其次，1可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，獲得一系列含氮化合物101-108，收率為49-100%（Scheme 5B）。此外，以103為底物，通過(guò)Sandmeyer反應(yīng)，可生成氟苯中間體109。然后，在兩種Grignard試劑的介導(dǎo)下通過(guò)Weinreb酰胺中間體110可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為苯乙酮中間體111，這是合成氟比洛芬的關(guān)鍵中間體（Scheme 5C）。同時(shí)，通過(guò)該方法可以有效地構(gòu)建苯基磺?；〈谋桨?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">112，并在隨后的苯磺?；褪宥』Ｗo(hù)基脫除后，能夠合成啶酰菌胺的關(guān)鍵中間體114。

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最后，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 6A）。通過(guò)Wittig反應(yīng)制備了一種關(guān)鍵中間體，該中間體可在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，并以25%的收率得到苯胺衍生物1，進(jìn)一步證實(shí)了1,1-偶極交叉偶聯(lián)途徑。同時(shí)，作者還通過(guò)DFT計(jì)算，進(jìn)一步闡明反應(yīng)途徑以及反應(yīng)的選擇性（Scheme 6B）。首先，異氰化物通過(guò)親核性進(jìn)攻MBH碳酸酯以啟動(dòng)S_N2'過(guò)程，原位生成CO₂、^tBuO^?和INT2。^tBuO^?能夠促進(jìn)E2消除，以實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián)并形成烯酮亞胺INT4。隨后的6π-電環(huán)化（TS4）和^tBuOH輔助芳構(gòu)化（TS5）串聯(lián)過(guò)程，可實(shí)現(xiàn)D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)。值得注意的是INT3和INT4可以分別進(jìn)行E1cb消除（TS3’）和逆Ene反應(yīng)（TS6），生成化合物69。研究結(jié)果表明，氨基苯環(huán)化在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上比氰化更有利。然而，在生成69的反應(yīng)中，空間位阻大的烯丙氧基使相應(yīng)的烯酮亞胺構(gòu)型不適合6π-電環(huán)化（Scheme 6C）。這種情況突出了這種氨基苯環(huán)化反應(yīng)的潛在化學(xué)選擇性，并為利用異氰化物作為氰源提供了新的途徑。

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