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由于β-內酰胺在青霉素類和碳青霉烯類抗生素等生物活性化合物中廣泛存在，因此發展對映體富集的β-內酰胺合成方法是至關重要的。雖然β, γ-不飽和酰胺的分子內氫-酰胺化為β-內酰胺的合成提供一種方便的方法，但由于具有較高張力的四元環難以形成所引起的區域選擇性問題，使其在合成中的應用受到極大的限制。最近，Sangwon Seo與Sukbok Chang課題組聯合發展了NiH催化策略，高區域選擇性的實現了烯基二噁唑酮衍生物的分子內氫-酰胺化反應，選擇性構建了一系列β-內酰胺（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者選擇烯基二噁唑酮1作為模板底物進行反應探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用NiCl₂·glyme (10 mol%), L1 (15 mol%), DMMS（dimethoxy(methyl)silane）(4.0 equiv.)，在HFIP中25 °C反應12小時可以以90%的產率專一的得到β-內酰胺產物2。此外，當使用延長碳鏈的原料3或5反應時，仍可以分別以54%和30%的產率得到γ-內酰胺4和δ-內酰胺產物6。通常來講，γ-內酰胺2’ 應該為此類轉化的主要產物，而構建β-內酰胺產物則相對比較困難。為了深入理解此轉化的區域選擇性，作者進行了一系列控制實驗和DFT計算并得出如下結論：1）在目前的催化體系中，導向效應是微不足道的；2）與共軛芳基取代基所引起的電子擾動相比，二噁唑酮官能團的誘導效應即使存在，也只是微不足道的；3）作者認為β-內酰胺2可能通過一種涉及N-活化的途徑獲得；4）Ni(I)H活化二噁唑酮所需的能量比氫-鎳化過程要低(ΔΔG^?= -4.54 kcal mol^-1，配體= L1)，從而得到NiH中間體(int-B)，該中間體隨后實現了近端的C-N鍵構建。

（圖片來源：Nat. Catal.）

基于提出的N-活化為此轉化的主要起始途徑，作者通過控制實驗對后續的反應過程進行了探索（Fig. 3）。在標準條件下，當使用三取代烯烴14進行氫-酰胺化反應時，氮和氫通過專一的順式加成，以66%的產率，>20:1 dr得到相應的β-內酰胺產物rac-15，這與逐步加成機理通常具有較低非對映選擇性相沖突（Fig. 3a）。類似的，當使用Ph₂SiD₂代替DMMS進行氘代實驗時，無論使用(E)-1還是(Z)-1均可以得到相應的β-內酰胺產物rac-2-d1（48%）和rac-2-d2（22%）。此外，當使用Nopinone取代的烯基二噁唑酮 rac-16和環丙基取代的烯基二噁唑酮18參與反應時，可以分別以78%和67%的產率得到唯一產物rac-17和19，且并未觀察到重排產物生成，由此排除了反應中涉及碳正離子中間體和自由基中間體的可能性（Fig. 3c,d）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

基于上述實驗結果和計算結果，作者提出了此轉化可能的反應機理（Fig. 4）。鎳氫物種通過氮活化得到int-B; 隨后int-B通過歸中/質子化以及配體取代過程得到int-F; 接下來，int-F經歷N-Ni插入雙鍵和配體交換得到烷基-NiH中間體int-E；最后int-E通過還原消除（ΔG^? = 13.16 kcal mol^?1 ,  ΔG = ?19.31 kcal mol^?1）得到β-內酰胺產物2和Ni(0)物種。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在深入理解了此轉化不同尋常的區域選擇性后，作者對此NiH-催化的分子內氫-酰胺化反應的底物范圍進行了探索（Fig. 5）。實驗結果表明，一系列（雜）芳基取代的烯烴均可順利兼容此轉化，以41-96%的產率得到相應的產物2-34。此外，此轉化對端炔以及烷基取代的烯烴同樣具有良好的兼容性，以38-91%的產率得到相應的β-內酰胺產物35-47, 51-53。當在C-N鍵形成的碳上增加取代基對反應效率不利，僅分別以23%，6%，<1%的產率得到產物48, 49和50。 

（圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者對此轉化的不對稱誘導過程進行了探索（Fig. 6）。當使用NiCl₂·glyme (10 mol%), Pyox 配體 (S)-L3 (15 mol%)，DMMS (4.0 equiv.), KF (1.0 equiv.), EtOH (2.0 equiv.)，在DMPU（N,N’-dimethylpropylene urea）中0 °C反應16小時可以以88%的產率，94:6的er得到(R)-2。此外，作者通過DFT計算對此環化的不對稱誘導過程進行了計算。最后，作者對此不對稱誘導過程的底物范圍進行了考察。實驗結果表明此體系對不同取代的底物具有良好的適用性，以52-89%的產率，99:1-89:11的er得到相應的產物(R)-20-(R)-24，(R)-26，(R)-28，(R)-31-(R)-34。值得注意的是，利用此策略僅通過4步即可實現(+)-PS-5 碳青霉烯抗生素（carbapenem antibiotic）的形式合成關鍵中間體，而之前文獻報道的過程（Synlett, 1992, 35）則需要8步。此外，利用此策略還可以實現Sitagliptin全合成過程所需的關鍵中間產物(R)-29（64%, 96:4 dr）的合成。

（圖片來源：Nat. Catal.）

最后，作者探索了所發展的分子內對映選擇性氫-酰胺化反應的合成應用（Fig. 7）。首先，作者通過四步合成得到了烯基二噁唑酮衍生物55，并通過所發展的對映選擇性氫-酰胺化反應，以82%的產率得到(S)-β-內酰胺產物(S)-30（1.0 mmol 規模）。而(S)-30則可以通過N-TBDMS保護、α-羥基化、Swern氧化、格氏試劑加成得到多官能團化的β-內酰胺58。利用58則可以利用文獻報道的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13215）實現Haouamine B的合成（Fig. 7a）。接下來，作者利用1作為起始原料，將反應放大至5.0 mmol規模時仍可以以75%的產率得到β-內酰胺產物(R)-2（>99:1 er）。(R)-2在經歷了銅催化的N-芳基化反應后可以以90%的產率得到N-芳基-β-內酰胺產物59（>99:1 er）。隨后，在LDA的存在下，59與一系列親電試劑反應，實現了α-位的官能團化，以35-76%的產率得到相應的產物α-烷基化、芐基化、炔基化、苯甲酰基化、疊氮化、羥基化產物60-65，且ee值可以得到保持（Fig. 7b）。最后，作者對一系列復雜生物活性分子的兼容性進行了考察（Fig. 7c）。包括febuxostat (66), clofibric (67), probenecid (68), oncrasin-1 (69), estrone (70) 和glucose (71)在內的藥物和天然產物分子均可兼容此不對稱氫-酰胺化反應，以38-74%的產率得到相應的β-內酰胺產物66-71。

（圖片來源：Nat. Catal.）