烯烴作為豐富且廉價的石油化工原料，被廣泛應用于合成化學、藥物化學、材料科學和精細化工等領域。在各種各樣的轉化中，過渡金屬催化的烯烴氫官能化反應能高效構建C-C、C-N、C-O和C-B鍵等，因此備受關注。在烷基鏈上次末端亞甲基和末端甲基位置含有官能團的化合物非常重要，它們主要是通過末端烯烴的直接Markovnikov或反Markovnikov氫官能化反應來制備的(Scheme 1a, 上)。與末端烯烴相比，內烯烴也是非常豐富的石油化工原料，通常以異構體混合物的形式存在且更容易獲得。在過去的十年中，通過過渡金屬催化鏈行走來實現烯烴的遠程氫官能化反應引起了廣泛的關注，該策略主要給出官能化在導向基團附近的產物。然而，僅有一些關于內烯烴遠程氫官能化反應生成官能化在末端甲基位置產物的例子被報道(Scheme 1a, 下)，并且官能化在次末端亞甲基位置產物的制備仍然具有挑戰性。因此，開發內烯烴遠程位點可調控氫官能化反應制備官能化在次末端亞甲基和末端甲基位置的產物具有重大科學研究意義和工業化價值。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。上海交通大學張萬斌教授課題組長期進行過渡金屬催化不對稱氫化反應的研究，并對其中涉及到的金屬氫物種有了一定的理解并開展了一些金屬氫催化烯烴異構和鏈行走官能化反應方面的研究(Nat. Chem. 2023, 15, 988-997; ACS Catal. 2023, 13, 4409–4420; Chem. Eur. J.2023, 29, e202300027; Chin. J. Chem.2022, 40, 2269-2275; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8997-9002; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7587-7597)。基于上述研究基礎，最近該課題組設計了一種銥催化內烯烴遠端位點可調控氫芳基化反應，可以分別得到次末端亞甲基和末端甲基官能化的產物(Scheme 1b)為實現這種轉化，應解決以下關鍵性問題：1) 芳基底物和配體協同促進鏈行走過程。2) 篩選合適的配體來實現烯烴遠端位點選擇性氫芳基化。在本研究工作中，該團隊報道了由兩種不同配體控制的銥催化內烯烴遠端位點可調控的氫芳基化反應(Scheme 1c)。該反應表現出良好的官能團耐受性，通過分別使用商業可得的配體dcpe和DTBM-SegPhos制備在烷基鏈上次末端亞甲基和末端甲基位置官能化的產物，且所得產物具有良好的產率和良好至優異的位點選擇性。Scheme1. Hydrofunctionalization of alkenes and the design of this work.首先作者對反應條件進行篩選(Scheme 2)，發現當使用鏈狀的雙膦配體dppe (L1)時，能以不錯的結果得到目標產物3a，但觀察到大量的二烷基化的副產物5；進而作者改變配體鏈長以及骨架結構(L2-L4)，并沒有得到令人滿意的結果；令人高興的是，當把配體P原子上的取代基變成環己基時(L5)，能夠以95%的轉化率，b:l = 17:1的選擇性得到支鏈芳基化的產物3a。當改變鏈長，骨架結構以及P原子上的取代基時(L6-L9)，均沒有得到更好的結果，有趣的是，對于BINAP類型的配體(L10)，產物的選擇性得到了一定程度的翻轉(b:l = 1:3)。Scheme 2. Ligand screening of the remote hydroarylation of alkene. Reaction conditions: 1a (0.5 mmol), 2a (0.2 mmol), [Ir(coe)2Cl]2 (5 mol%), Ligand (12 mol%), NaBArF (12 mol%), PhCl (2 mL), 130 °C , 48 h. [a] The conversion is based on 2a. [b] The ratio of 3a:4a:5 was determined by 1H NMR of the crude product. NR = no reaction. coe = cyclooctene; NaBArF = sodium tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate; Cy = cyclohexyl.在獲得最優反應條件后，作者對底物的適用范圍進行了考察，該催化體系能夠以高收率和良好至優異的位點選擇性得到一系列次末端亞甲基官能化的產物，并且該催化體系具有良好的底物適用范圍和官能團耐受性。對于非活化內部烯烴：E式和Z式烯烴底物都能呈現出高的收率和區域選擇性；對于烷基左側的取代基，無論是更長的鏈長、仲丁基、異丁基、叔丁基、各種環狀取代基都能以令人滿意的結果得到目標產物(3b-3i)；減少烯烴異構次數的底物和增加烯烴異構次數的底物在該催化條件下也都能得到耐受(3j-3l)；對于含有官能團的烯烴底物在該條件下也能以不錯的收率和高的選擇性給出支鏈產物(3n-3r)。對于活化烯烴：反應經歷了去共軛的烯烴異構，以不錯的收率和選擇性給出支鏈產物(3s-3q)。接下來作者對芳基底物的適用范圍進行了考察：苯環和吡啶環上無論帶有供電子取代基、吸電子取代基、噻吩雜環、2-苯基喹啉，2-苯基異喹啉，目標產物均能順利獲得(3w-3am)。最后，作者將該催化方法應用到天然產物的后修飾中，并順利得到遠端支鏈芳基化的天然產物的衍生物(6-8) (Scheme 3)。Scheme 3. Substrate scope for the branched products.Reaction conditions: alkene 1 (0.5 mmol), aryl substrate 2 (0.2 mmol), [Ir(coe)2Cl]2 (5 mol%), dcpe (12 mol%), NaBArF (12 mol%), PhCl (2 mL), 130 °C, 48 h. Isolated yield. The ratio of branched to linear (b:l) was determined by 1H NMR of the crude product. [a] Mixture of E/Z-alkenes. [b] 72 h.[c] L4 was used. Ar = 2-(2-pyridine)C6H4 unless otherwise noted.隨后作者嘗試了遠端直鏈選擇性氫芳基化反應，基于之前配體篩選結果(Scheme 2，L10)，首先作者篩選了一系列結構類似BINAP類型的配體(Scheme 4，L11-L19)，發現當使用DTBM-SegPhos時(L17)，能夠以77%的轉化率，專一性的位點選擇性得到直鏈芳基化產物4a。Scheme 4. Ligand screening of the remote hydroarylation of alkene for the linear product. Reaction conditions: 1b (0.5 mmol), 2a (0.2 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (5 mol%), Ligand (12 mol%), NaBArF (12 mol%), PhCl (2 mL), 130 °C, 48 h. [a] The conversion is based on 2a. [b] The ratio of 4a:3a was determined by 1H NMR of the crude product. [c] [Ir(coe)2Cl]2 (5 mol%). cod = 1,5-cyclooctadiene.在篩選到最優反應條件后(Scheme 4, L11)，作者對烯烴底物的適用范圍進行了考察(Scheme 5)：帶有不同烷基取代基的3-烯烴底物能以良好的收率提供相應的產物(4a-4c)；E-和Z-2-辛烯均能與2a順利反應，以優異的收率(92%和90%)得到產物；環己基取代的2-烯烴底物能以良好的產率得到相應的產物(4d, 4e)；末端烯烴也能適用于該催化體系(4c, 4f)，并伴有痕量的二烷基化產物(<10%)；1,1-二取代烯烴和檸檬烯也能以優異的收率提供相應的產物(4g, 4h)。對于活化的內烯烴，例如苯乙烯衍生物和α,β-不飽和酯，反應也能順利進行(4i-4k)。接下來，作者針對簡單烯烴研究芳基底物的適用范圍：在苯環的對位或間位具有取代基的芳基底物以良好的收率得到相應的產物(4l-4p)；底物2-苯基喹啉也能得到相應的產物4q。最后，作者針對活化烯烴考察了芳基底物的適用范圍：在苯環對位帶有給電子基團或吸電子基團的芳基底物能以良好的產率提供相應的芳基化產物(4r-4u)；苯環間位帶有甲基取代基的底物也能得到相應的產物4v。應該指出的是，所有產物都具有專一的位點選擇性。Scheme 5.Substrate scope for the linear products. Reaction conditions: alkene 1 (0.5 mmol), aryl substrate 2 (0.2 mmol), [Ir(cod)Cl]2 (5 mol%), DTBM-SegPhos (12 mol%), NaBArF (12 mol%), PhCl (2 mL), 130 °C, 48 h. Isolated yield. The linear product was obtained exclusively, which was determined by 1H NMR of the crude product. [a] Mixture of E/Z-alkenes. [b] 12 h. [c] 6 h. Ar = 2-(2-pyridine)C6H4 unless otherwise noted.作者對開發體系的實用性進行了研究，首先反應體系可以放大至克級規模，并保持與標準條件下相當的實驗結果(80% yield, b:l = 16:1) (Scheme 6a)。隨后，烯烴混合物的區域收斂式遠端氫芳基化反應也可以成功實現，并且可以通過改變反應條件得到單烷基化產物4a和二烷基化產物4w (Scheme 6b)。Scheme 6. Gram-scale reaction and the applications.為了研究反應歷程，作者設計了一系列控制實驗：首先對反應的動力學進行了研究，發現該催化體系對于催化劑是一級，對于芳基底物是零級(Figure 1a)；反應的KIE值是1.1，表明C-H鍵活化不是決速步驟(Figure 1b)；1-辛烯，(Z)-2-辛烯和(E)-2-辛烯能給出相似的結果，證明末端烯烴和內烯烴在給出支鏈選擇性芳基化產物過程中可能經歷相同關鍵中間體(Figure 1c);進而作者對烯烴異構過程進行跟蹤，發現沒有芳基底物存在的情況下烯烴不會向末端異構，而是通過1,3-H遷移機理異構為熱力學更穩定烯烴異構體，當加入芳基底物時檢測到烯烴主要向末端異構；而對于末端烯烴，在2a存在下也只檢測到烯烴異構到內部，沒有環內烯烴；這些結果說明在C-H鍵活化后的鏈行走過程是通過1,2-H遷移機理進行的(Figure 1d)；氘代實驗證明了該鏈行走過程是一個可逆的過程(Figure 1e和1f)。鑒于內烯烴遠端甲基官能化反應機理已有研究報道，接下來作者基于上述控制實驗結果并結合DFT計算，重點研究了功能化在次末端亞甲基位置的反應歷程(Figure 2)。通過DFT計算，在烯烴底物存在下，2-苯基吡啶與銥催化劑發生C-H鍵氧化加成得到[Ir-H]物種，接下來烯烴對[Ir-H]物種進行迭代的遷移插入和β-H消除實現烯烴的異構，得到中間體IM-4。從IM-4開始，有五種可能的反應途徑生成目標產物。作者比較了五種可能的反應路徑，發現路徑3為最優：中間體IM-4通過遷移插入Ir-H鍵，得到中間體IM-6b，隨后發生β-H消除得到末端烯烴的[Ar-Ir-H]絡合物IM-7。緊接著，末端烯烴遷移插入Ir-C鍵后，得到中間體IM-9d，其中芳基加成到次末端亞甲基位置。最后通過C-H鍵的還原消除得到中間體IM-10a，在與另一分子烯烴底物交換后，目標產物生成同時伴隨著下一個催化循環的開始。因為過渡態TS-9c的能量比過渡態TS-9d的能量要低(TS-9d: -9.52 kcal/mol vs TS-9c: -7.61 kcal/mol, ΔG? = 1.91 kcal/mol)，所以產物以支鏈選擇性為主。作者通過對兩個關鍵過渡態(TS-9c和TS-9d)的空間結構分析發現：過渡態TS-9c中烯烴底物1t的烷基鏈和環己基取代基與配體的P原子上的二環己基取代基之間存在一定的空間相互作用；然而，這種空間排斥作用在過渡態TS-9d中得到減輕，因為在過渡態TS-9d中，烯烴底物1t的環己基遠離配體P原子上的二環己基取代基，正是由于烷基鏈或環己基取代基與配體P原子上的二環己基取代基之間的空間相互作用導致了兩個過渡態的能量差異。Figure 1.Control experiments.Figure 2.DFT calculations for the five possible reaction pathways.綜上所述，本文報道了一種由配體控制的銥催化烯烴遠端位點可調控氫芳基化反應，以良好的產率和良好至優異的位點選擇性得到官能化在烷基鏈上次末端亞甲基和末端甲基位置的芳基化產物。機理研究的結果表明，該反應歷程首先發生快速的鏈行走，得到末端烯烴和[Ar-Ir-H]配位的絡合物，隨后的過程通過改進的Chalk?Harrod機理進行：末端烯烴遷移插入到Ir?C鍵中，然后發生C-H鍵還原消除得到氫芳基化的產物。上述研究工作近期發表于Angew. Chem. Int. Ed.，第一作者為上海交通大學李飛博士，通訊作者為上海交通大學張萬斌教授和袁乾家副教授。文獻詳情：
Fei Li, Yicong Luo, Jinbao Ren, Qianjia Yuan, Deyue Yan, Wanbin Zhang*. Iridium-Catalyzed Remote Site-Switchable Hydroarylation of Alkenes Controlled by Ligands. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202309859
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