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JACS：6?7?5 Hamigeran天然產物的簡潔全合成

來源：化學加原創      2023-08-28
導讀：近日，代明驥教授（普渡大學Purdue University；埃默里大學 Emory University）課題組實現了四種具有6?7?5三環骨架的hamigeran天然產物的全合成。關鍵策略包括：鈀催化分子內環丙醇的開環偶聯反應實現了中心七元環骨架的構建，使用包括具有挑戰性的芳環C-H氧化等一系列氧化反應實現了周圍官能團的引入。利用該策略，作者實現了hamigeran C (14 步), debromohamigeran I (12 步)和 hamigeran I (13 步)的首次全合成。此外，作者還利用13步實現了hamigeran G的合成，這與之前報道的24步合成路徑相比大大縮短了合成過程。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c06031。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

Hamigeran天然產物是一類具有多樣化學結構和顯著生物活性的二萜類化合物。2000年，Cambie課題組首次在新西蘭海岸附近的海綿中發現了它們。到目前為止，化學家們已分離出30多個hamigeran家族成員并進行了表征。在結構上，它們大多具有6?6?5 （hamigerane, 1, Figure 1A）或6?7?5 （isohamigerane, 2-8）三環碳骨架結構，并且展示出廣泛的生物活性。利用生物合成方法，hamigerans可以利用9, GGPP（geranyl geranyl pyrophosphate）作為起始原料，通過C-H氧化和環化形成中間體12。隨后通過酶催化移除OPP（pyrophosphate）并通過1,2-氫遷移得到Hamigerans。此外，通過1,2-烷基遷移和擴環還可以實現isohamigeranes的合成（Figure 1B）。目前大多數報道的hamigeran化學全合成過程均集中在具有6?6?5三環碳骨架的天然產物上，而對于更具挑戰性的具有6?7?5三環碳骨架的hamigerans的全合成報道則不多（Figure 1C）。最近，代明驥課題組分別利用14步，12步和13步實現了hamigeran C, debromohamigeran I和hamigeran I的首次全合成。此外，作者還僅利用13步實現了hamigeran G的全合成（Figure 1D）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先利用25和26作為起始原料，分別通過Suzuki反應?內酯化和HAT 還原得到產物27（65%）。隨后通過Corey改良的Kulinkovich 環丙醇合成反應（TiCl(Oi-Pr)3, EtMgBr）以及與PhNTf2反應以66%的產率得到產物34。接下來，作者嘗試利用Jin Kun Cha課題組（Org. Lett. 2015, 17, 5820）發展的鈀催化環丙醇的開環偶聯反應來構建中心七元環。然而，其發展的最優反應條件并不能實現七元環骨架的構建。隨后作者通過進一步篩選發現堿的選擇對此轉化至關重要。當使用KHCO3（3.2 當量）作堿時，可以以79%的產率得到七元環產物35。而35通過與KOt-Bu和碘甲烷反應以77%的產率得到甲基化產物31。接下來，作者利用Tomkinson試劑與31反應以43%的產率得到目標C-H氧化產物38以及區域選擇性副產物37（31%）。這兩個區域異構體可以分離，且副產物37可以通過水解、三氟甲磺?；⑩Z催化的還原反應三步，以73%的產率再次轉化為31。
在得到了38后，作者繼續探索七元環的其它氧官能團的引入。38與39反應，利用Mukaiyama策略一步即可以63%的產率實現烯酮40的合成。此外，38還可以通過Sharpless硒亞砜消除得到40（2步86%）。隨后，40通過立體選擇性還原（DIBAL-H）以及乙?；ˋc2O）以83%的產率得到41，并通過RuCl3和oxone的進一步氧化以68%的產率得到α-羥基酮產物42。而42則可以作為關鍵中間體分別實現一系列hamigeran天然產物的合成。首先，42利用DBU促進的β-乙?；约八饪梢砸?4%的產率得到43，并通過溴化以78%的產率的到hamigeran G（5）的合成。利用此策略可以13步實現hamigeran G的合成，這與文獻報道的24步合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9942）相比大大縮短了合成步驟。隨后，作者使用關鍵中間體42通過雙乙酰基水解以45%的產率得到debromohamigeran I (6)，其可以進一步通過溴化以72%的產率得到hamigeran I (7)。至此，作者分別通過12步和13步實現了debromohamigeran I和hamigeran I的合成。接下來，作者使用42通過Dess-Martin氧化（92%）以及選擇性的乙酰基水解以98%的產率得到hamigeran C (2)，通過14步實現了hamigeran C的合成。除此之外，作者還利用25通過Suzuki反應（99%）、酯的水解、縮合（46%；44%）、脫芐基和環化實現了三環內酯50的兩種對映異構體(R)-50 (92%)和(S)-50(73%)的合成（Scheme 1）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

代明驥課題組通過12-14步分別實現了hamigerans C (2), G (5), I(7)和debromohamigeran I (6)的全合成。其中，hamigerans C (2), I(7)和debromohamigeran I (6)是首次全合成。作者通過鈀催化的分子內環丙醇開環偶聯構建七元環，并通過無金屬參與的C-H氧化、釕催化的區域選擇性和立體選擇性酮羥基化實現了七元環上官能團的引入。此工作展示了現代過渡金屬催化以及C-H官能團化反應在全合成設計上的應用，為其它天然產物的合成提供了借鑒。

文獻詳情：

Baiyang Jiang, Mingji Dai*. Concise Total Syntheses of the 6-7-5 Hamigeran Natural Products, J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06031

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