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師徒兩代兩篇JACS：兩種(+)-Ineleganolide全合成策略

來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-08-28
導(dǎo)讀：近期，美國(guó)加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組報(bào)道了一種呋喃丁烯內(nèi)酯（furanobutenolide）衍生的二萜(+)-Ineleganolide的匯聚性全合成。其中，該方法依賴于兩個(gè)對(duì)映富集砌塊（分別衍生自(-)-芳樟醇和(+)-去甲香芹酮（norcarvone））的匯聚性偶聯(lián)過(guò)程。一種高收率、一步Michael加成和Aldol串聯(lián)反應(yīng)，可獲得一種具有單一非對(duì)映異構(gòu)體的五環(huán)骨架，從而克服了前期在立體化學(xué)控制方面的挑戰(zhàn)。O2-促進(jìn)的C-H氧化和二碘化釤誘導(dǎo)的Semipinacol重排，可構(gòu)建具有高度剛性中心的七元環(huán)骨架。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c02142。值得一提的是，Stoltz的導(dǎo)師John L. Wood教授也曾于2022年在JACS發(fā)表過(guò)(+)-Ineleganolide的全合成（DOI：10.1021/jacs.2c09826）

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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

Cembranoid和Norcembranoid二萜是從軟珊瑚物種中分離出來(lái)的一大類天然產(chǎn)物。由于其獨(dú)特、高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，呋喃丁烯內(nèi)酯衍生的二萜類化合物在過(guò)去幾十年中受到了合成化學(xué)家的極大關(guān)注。這些分子的一個(gè)子類包含大環(huán)結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)毒素Lophotoxin（2），其作為煙堿型乙酰膽堿受體的不可逆抑制劑（Figure 1）。在生物合成方面，這些大環(huán)可進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，以生成密集官能團(tuán)化的多環(huán)骨架。這些結(jié)構(gòu)的一個(gè)典型例子反映在Bielschowskysin（3）中，它顯示出對(duì)非小細(xì)胞肺癌和癌癥有很好的細(xì)胞毒性。1999年，Duh課題組從Formosan軟珊瑚Sinularia inelegans中分離出Ineleganolide（1）。它已顯示出對(duì)P-380白血病細(xì)胞系的初步細(xì)胞毒性。從結(jié)構(gòu)上講， Ineleganolide含有一個(gè)高度剛性的氧化骨架，該骨架含有一個(gè)關(guān)鍵的中心七元環(huán)、一個(gè)遠(yuǎn)端異丙烯基和一個(gè)橋接的β-酮基四氫呋喃單元。由于其獨(dú)特且具有挑戰(zhàn)性的骨架，在過(guò)去的二十年里，合成Ineleganolide一直是一個(gè)尚未解決的難題。2022年，John L. Wood課題組（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20539.）首次實(shí)現(xiàn)了Ineleganolide的全合成。在優(yōu)雅地構(gòu)建大環(huán)前體之后，Wood課題組能夠通過(guò)跨環(huán)Michael加成形成最后一個(gè)鍵，類似于Pattenden課題組（Tetrahedron 2011, 67, 10045.）在2011年報(bào)道1的仿生半合成那樣，分別以34.5%的收率合成了Sinulochmodin C和以11.5%的收率合成了Ineleganolide。除了上述的兩種合成Ineleganolide策略以外，作者通過(guò)逆合成分析發(fā)現(xiàn)，Ineleganolide還可通過(guò)乙烯基β-酮基酯衍生物4經(jīng)1,4-加成反應(yīng)生成，而4可通過(guò)羧酸衍生物6和醇衍生物5的匯聚性偶聯(lián)反應(yīng)制備。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。    
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
雙環(huán)烯酮砌塊5的合成（Scheme 1A）。以(R)-芳樟醇為初始底物，根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)（Science 2016, 352, 1078; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20232.），經(jīng)七步反應(yīng)后，可生成醛中間體7。醛中間體7在CH2Br2/n-BuLi/THF條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以72%的收率得到環(huán)氧化物8。環(huán)氧化物8中的兩個(gè)硅基可在TBAF/THF條件下脫除，然后使用TBSCl可選擇性對(duì)二級(jí)醇進(jìn)行硅基化反應(yīng)，以兩步56%的總收率得到三級(jí)醇中間體9。中間體9在MgI2/THF條件下進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)（生成碘代醇中間體10），使用TBSCl對(duì)二級(jí)醇進(jìn)行選擇性的硅基化反應(yīng)，可以兩步66%的總收率得到雙硅基保護(hù)的三級(jí)醇中間體。雙硅基保護(hù)的三級(jí)醇中間體在NaH/THF條件下進(jìn)行分子內(nèi)取代反應(yīng)，可以98%的收率得到雙環(huán)中間體11。雙環(huán)中間體11在PPTS/EtOH條件下進(jìn)行選擇性的脫保護(hù)，可以76%的收率得到醇中間體12。醇中間體12發(fā)生Swern氧化反應(yīng)，可以72%的收率得到烯酮中間體。烯酮中間體在HF水溶液進(jìn)行脫保護(hù)，可以81%的收率得到雙環(huán)烯酮砌塊5。
砌塊15的合成（Scheme 1B）。以(S)-去甲香芹酮為底物，根據(jù)相關(guān)的文獻(xiàn)（Chem. Sci. 2017, 8, 507.），經(jīng)三步反應(yīng)后，可生成羧酸中間體6。通過(guò)進(jìn)一步的條件優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，羧酸中間體6在Ph3P=O/(COCl)2/DIPEA條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，可以87%的收率得到酯中間體4。酯中間體4在DMF溶劑中進(jìn)行高溫（即120 oC）加熱，隨后加入DBU進(jìn)行分子內(nèi)Michael加成反應(yīng)，可以84%的收率得到五環(huán)中間體15。機(jī)理研究表明，酯中間體4首先進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了C12-C11鍵的構(gòu)建。C12-位的第二個(gè)質(zhì)子（即14）可以再次被攫取，生成共軛烯醇化物13。烯醇化物13可在C4-位與相鄰的羰基進(jìn)行Aldol加成并異構(gòu)化，生成中間體14。在sp2-雜化的情況下，C12-位的烯醇化物優(yōu)先從凸面質(zhì)子化，從而得到15作為單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。總的來(lái)說(shuō)，這種Michael加成和Aldol串聯(lián)反應(yīng)，可以高收率構(gòu)建兩個(gè)鍵和四個(gè)手性中心，且為單一的非對(duì)映體，這對(duì)于C12-位的立體化學(xué)至關(guān)重要。
砌塊17的合成（Scheme 1B）。五環(huán)中間體15在TESCl/imid/THF條件下對(duì)三級(jí)醇進(jìn)行選擇性的硅基化反應(yīng)，可以83%的收率得到硅基保護(hù)的中間體。硅基保護(hù)的中間體可在SmI2/H2O/THF條件下進(jìn)行還原消除，可以63%的收率得到烯酮中間體16。烯酮中間體16在DBU/O2條件下進(jìn)行氧化，可以67%的收率得到環(huán)氧化物半縮醛17。值得注意的是，上述的氧化過(guò)程中三重態(tài)氧可以促進(jìn)自由基H原子的攫取，在烯酮的γ-位形成高度穩(wěn)定的captodative自由基20。在自由基重組時(shí)，可以形成初始過(guò)氧化物，其可以被去質(zhì)子化以形成化合物21（Scheme 2）。在堿性條件下，過(guò)氧陰離子21可與烯酮進(jìn)行分子內(nèi)親核環(huán)氧化，生成中間體22。中間體22可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物半縮醛17。
(+)-Ineleganolide（1）的全合成（Scheme 1B）。環(huán)氧化物半縮醛17在Ac2O/Et3N/DMAP條件下進(jìn)行乙酰化反應(yīng)后，可以85%的收率得到乙酰化中間體18。乙酰化中間體18在SmI2/THF/NaOH條件下進(jìn)行Semipinacol重排，可以45%的收率得到(+)-Ineleganolide（1）。值得注意的是，通過(guò)X-射線晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步確認(rèn)了(+)-Ineleganolide（1）的立體化學(xué)信息（Figure 2）。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國(guó)加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組報(bào)道了一種以(-)-芳樟醇為初始底物，通過(guò)23步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了(+)-Ineleganolide的匯聚性全合成。該匯聚性策略依賴于兩個(gè)對(duì)映富集砌塊的偶聯(lián)過(guò)程（5+6→4）。同時(shí)，通過(guò)使用三苯基氧化膦和草酰氯作為活化試劑，可促進(jìn)上述的酯化過(guò)程。此外，通過(guò)Michael加成和Aldol串聯(lián)反應(yīng)，可獲得一種具有單一非對(duì)映異構(gòu)體的五環(huán)骨架（4→15）。在后期階段，作者發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的空氣氧化和環(huán)氧化的串聯(lián)過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)了所需的氧化模式（16→17)。最終，通過(guò)二碘化釤誘導(dǎo)的Semipinacol重排，實(shí)現(xiàn)了(+)-Ineleganolide的全合成（18→1)。

文獻(xiàn)詳情：

Benjamin M. Gross, Seo-Jung Han, Scott C. Virgil, Brian M. Stoltz*. A Convergent Total Synthesis of (+)-Ineleganolide. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c02142

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