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八角屬倍半萜是一類具有多種生物活性，結構各異且高度氧化的天然產物并具有良好的神經學相關的生物活性，該類天然產物在過去二十多年里已經發(fā)現(xiàn)超過一百種不同類型的倍半萜。這些天然產物根據碳環(huán)骨架類型通常被分為seco-prezizaane、allo-cedrane、anislactone、illicinolide等不同類型(圖1)。

圖1：A:八角屬類天然產物的代表分子 B：八角屬類分子的骨架及分類（圖源：JACS）

廈門大學張延東課題組長期致力于生理活性復雜天然產物的全合成研究及藥物化學研究，發(fā)展了一系列基于碳氫官能化和構想設計的合成新策略，實現(xiàn)了一系列多環(huán)復雜分子的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8938–8944；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256–3263；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585–15594；CCS Chem. 2022, 4, 987–995；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8187–8190；Org. Lett. 2021, 23, 6972–6976；Chem. Commun. 2019, 55, 4250–4253.）。該課題組希望通過多種碳氫鍵活化及后期的骨架重組策略實現(xiàn)八角屬類天然產物進行不對稱全合成，以豐富該類家族天然產物氧化態(tài)構筑及不同骨架分子的構筑。因此作者設計了以關鍵中間體羧酸10通過環(huán)系重組策略實現(xiàn)關鍵中間體7，8，9的合成路線。具體的逆合成分析如圖2所示：

圖2：骨架重組策略及逆合成分析（圖源：JACS）

而具體路線如圖3所示，該課題組在通過使用組內發(fā)展的由手性原料胡薄荷酮經過一步反應轉化得到的酯14出發(fā)，通過烷基化、構象控制的不對稱環(huán)氧化、及碳正離子環(huán)化反應快速構建出關鍵的中間體12。隨后立體專一性對C7位羰基還原后進行后續(xù)1,5-HAT反應，構建出帶有四氫呋喃環(huán)中間體11，并在后續(xù)經過簡單高效的幾步轉化構建出了關鍵環(huán)系重組前體羧酸化合物10。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

圖3：中間體10的合成路線（圖源：JACS）

中間體10向不同核心骨架的轉化，是本文的亮點之一。作者通過對中間10在不同Lewis酸及不同溶劑條件下的條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)在不同條件下對四氫呋喃環(huán)進行開環(huán)，可以得到不同氧化態(tài)的中間體。不同于前人使用的BF3·Et2O和Ac2O的分子間開環(huán)模式，作者設計了一種以混合酸酐10a為開環(huán)前體的方法，通過對不同Lewis酸及溶劑的調控，作者發(fā)現(xiàn)在BF3·Et2O作為Lewis酸，加入9當量乙酸酐后以二氯甲烷作為溶劑可以以90%的收率得到化合物7；在Bi(OTf)3作為Lewis酸，以乙酸和乙酸酐1:1的比例可以以50%產率得到化合物8，同時以47%產率得到化合物7；在TMSOTf作為Lewis酸，以乙酸酐作為反應溶劑，并加入BINAP時，可以以61%產率得到化合物9。（圖4）

圖4：羧酸中間體向不同骨架轉化條件篩選（圖源：JACS）

作者也提出了可能的反應機理及途徑（圖5），實驗結果表明羧酸10首先與Ac2O形可被分離的混酸酐中間體10a，其存在三種轉化途徑：1）脫除乙酸基后得到酰基正離子10b，隨后?；x子活化四氫呋喃環(huán)得到氧鎓中間體10c，再發(fā)生消除得到7（pathway A）；2）氧鎓中間體10c被乙酸根進攻得到8（pathway B）；3）中間體10a先發(fā)生分子間開環(huán)反應得到中間體10d，再發(fā)生雙鍵與?；x子的分子內ene反應得到9（pathway C）。對反應混合物的31P譜表征表明了在反應中加入BINAP可以影響到TMSOTf和Ac2O的相互作用，因此作者推測BINAP可能通過進攻遠端的酸酐來抑制分子內開環(huán)反應從而促進9的生成。

圖5：環(huán)系重組的機理推測（圖源：JACS）

隨后作者開始以三種關鍵中間體出發(fā)，進行發(fā)散式全合成研究。作者首先從中間體7出發(fā)，經過雙羥化反應同時引入4個OH得到化合物20，再通過Swern氧化反應可以以總計11步合成3-Oxopseudoanisatin (1)，其各個手性中心立體化學經過單晶衍射實驗進行了確認（圖6）。

圖6：3-Oxopseudoanisatin的合成（圖源：JACS）

然后作者從關鍵中間體8出發(fā)，先在甲醇鈉的條件下打開七元環(huán)內酯后再進行C10位OH的引入。值得一提的是，Davis氧化反應可以立體專一的引入C10氧化態(tài)，該反應較好的選擇性可能與開環(huán)后的烯醇中間體的構象有關。而直接使用七元環(huán)內酯8進行Davis氧化則幾乎無法得到目標產物。而隨后使用PCC進行氧化可以選擇性氧化C7位二級醇，隨后經過Mukaiyama水合反應可以得到天然產物11-O-debenzoyltashironin (2)和3,6-dideoxy-10-hydroxypseudoanisatin (23)?；趯Π私菍俦栋胼粕春铣赏緩降姆治觯髡哒J為八角屬倍半萜中allo-cedrane家族和anislactone家族天然產物之間可能存在基于氧化重排的轉化途徑，具體來說，11-O-debenzoyltashironin (2)可以先發(fā)生C10-C11碳碳鍵的氧化斷裂得到醛24a，隨后C4羥基進攻C7酮羰基形成半縮酮24b，最后發(fā)生retro-Dieckmann重排反應斷開C6-C7碳碳鍵并形成C6-C10碳碳鍵從而得到anislactone家族天然產物的骨架。經過條件的篩選后作者發(fā)現(xiàn)，先使用PCC氧化11-O-debenzoyltashironin (2)（X-ray結構確證），再使用proton sponge進行retro-Dieckmann重排反應可以分別以55%和36%產率得到一組C10差向異構體25和26，反應中的中間體24b也在實驗中被分離和表征。重排反應的產物25是該課題組先前發(fā)展的anisilactone家族天然產物全合成路線中的關鍵中間體，因此實現(xiàn)了對五個anislactone家族天然產物的形式不對稱全合成。

圖7：11-O-debenzoyltashironi的合成以及五個anislactone家族天然產物的形式全合成（圖源：JACS）

而隨后作者從中間體9出發(fā)，經過Baeyer?Villiger氧化反應對烯丙位氧化進而得到六元環(huán)內酯31，其進行Davis氧化可以在C10引入羥基得到C10手性中心立體化學與天然產物相反的二醇32，幸運的是，作者發(fā)現(xiàn)在氧化反應結束后將反應體系升至室溫可以發(fā)生C10手性中心的差向異構化反應得到熱力學更為穩(wěn)定的產物33。而在相似結構的構型翻轉上，Maimone及其他課題組則使用了更為復雜的釕催化脫氫-加氫反應或使用活化羥基再進行SN2反應的方式來進行翻轉。在得到中間體33后，使用KMnO4進行雙羥化反應可以選擇性氧化端烯得到天然產物3,4-dehydro-12-hydroxyfloridanolide (34)，使用TEMPO和NaClO對34進行氧化可以選擇性氧化位阻更小的C12羥基并得到天然產物3,4-dehydroneomajucin (35)。在得到天然產物35后作者使用了該組之前在光誘導去飽和化反應的五個Anisilactone 家族天然產物多樣性全合成中發(fā)展的方法（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 3256.），引入C1-C2雙鍵得到天然產物1,2,3,4-tetradehydroneomajucin (6)。而中間體33使用NBSH/NEt3或者Mn(dpm)3，PhSiH3和O2對二烯33中位阻更小的C6-C12雙鍵分別進行氫化和水和可以分別得到dunnianolide A aglycon (36)和3,4-dehydro-floridanolide(4)，將Mn(dpm)3替換為Co(acac)2后將得到C3-C4及C6-C12均被水合并發(fā)生原酸酯化的產物henrylactone C (5)。

圖8：六個seco-prezizaane家族天然產物的合成（圖源：JACS）

總結

綜上所述，張延東教授課題組由胡薄荷酮出發(fā)，通過碳正離子環(huán)化反應和1,5-HAT反應，快速構建了八角屬倍半萜的15碳基本骨架，隨后利用Lewis酸促進的環(huán)系重組策略和氧化態(tài)調整合成了屬于seco-prezizaane和allo-cedrane家族的九個天然產物的無保護基的不對稱全合成，并利用PCC作為氧化劑而引發(fā)的骨架重排反應，實現(xiàn)了從allo-cedrane家族到anislactone家族的轉化，為該類分子的生源合成途徑奠定了基礎，同時也實現(xiàn)了五個anislactone家族天然產物的形式不對稱全合成。

該工作是在張延東教授指導下完成，實驗部分主要由博士生付鵬飛，劉濤和博士后沈洋共同完成（共同第一作者）。研究工作獲得了國家自然科學基金（Nos. 22071205, 21772164）的支持。

文獻詳情：

Pengfei Fu, Tao Liu, Yang Shen, Xin Lei, Tianjie Xiao, Peng Chen, Dongsheng Qiu, Zhen Wang, and Yandong Zhang*. Divergent Total Syntheses of Illicium Sesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06442