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OL首任主編最新JACS：Neaumycin B的全合成

來源：化學加原創      2023-08-21
導讀：近日，美國賓夕法尼亞大學Amos B. Smith, III課題組（Org. Lett.雜志的創始主編，今年已79歲）報道了一種大環內酯類天然產物Neaumycin B（1）的立體選擇性全合成，在90 mg規模上的總收率為2.3%。該合成以克級規模的鎳催化還原交叉偶聯/螺縮酮化為關鍵步驟，構建了Neaumycin B中螺環縮酮骨架。合成Neaumycin B的C3-C6、C8-C14和C20-C41片段的立體結構通過X-射線晶體學得到了明確的驗證。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c06573
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

2012年，沈奔團隊從土壤放線菌鏈霉菌Streptomyces sp.NEAU-x21中分離出第一個Neaumycin同源物。2015年，通過對Neaumycin的結構進行了實質性修改，分離出了Neaumycin A和同類Neaumycin B，但沒有相關的立體化學。2018年，Jenson和Fenical等課題組從巴哈馬群島采集的熱帶褐藻Stypodium zonale的表面分離出一種海洋微生物小單孢菌屬（菌株 CNY-010）的物質。基因組數據和2D NMR研究的結合導致Neaumycin B的歸屬為1。Neaumycin B針對幾種癌癥細胞系的初步體外研究顯示出顯著的效力，特別是對U87人膠質母細胞瘤的選擇性。Neaumycin B的生物活性有望成為藥物設計的先導結構。因此，開發新型Neaumycin B（1）的全合成具有重要意義。近日，美國賓夕法尼亞大學Amos B. Smith, III課題組首次實現了Neaumycin B（1）的全合成。通過逆合成分析發現（Scheme 1），Neaumycin B（1）可由砌塊2和3合成。砌塊3可由砌塊5與6制備。砌塊2可由砌塊7與8通過不對稱1,2-加成制備。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊5的合成（Scheme 2）。環氧化物(+)-9與二噻烷10通過Brook重排/環氧化物開環的串聯過程，可以82%的收率得到中間體11。中間體11經芐基保護、三甲基硅基醚水解與Cu/TEMPO催化的有氧氧化反應，可以兩步87%的總收率得到醛中間體12。中間體12與衍生自乙酸甲酯的烯醇化物進行Felkin-Anh選擇性Aldol反應，可以>95%的收率得到中間體13，dr為15:1。中間體13經二硫代縮醛水解以及Evans-Saksena還原反應后，可以兩步73%的總收率得到中間體14。中間體14通過進一步的1,3-二醇保護后，可以96%的收率得到中間體15。中間體15通過甲酯的皂化和隨后的硫酯化反應，可以兩步95%的收率得到砌塊5。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊6的合成（Scheme 3）。以環氧醇(-)-16為底物，通過區域選擇性開環，可以95%的收率得到二醇中間體17。中間體17通過雙相的高碘酸鹽的斷裂和二溴-烯化反應，可以兩步84%的收率得到二溴中間體18。中間體18與n-BuLi和甲醛反應后，可以84%的收率得到炔丙醇中間體19。中間體19通過釕催化羥基導向反式硅氫化反應，可以91%的收率得到醇中間體20，Z/E > 20:1，β/α > 20:1。中間體20在使用MnO2氧化后，可以>95%的收率得到醛中間體21。中間體21可與化合物22進行Evans Aldol以及酰胺基轉移反應（transamidation），可以兩步82%的收率得到酰胺中間體24。中間體24與烯丙基溴化鎂進行單加成生成β-羥基酮，隨后通過Narasaka-Prasad還原和縮醛保護后，可以三步72%的收率得到中間體25。中間體25通過硼氫化、氧化以及Appel反應，可以兩步95%的收率得到砌塊6。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊26的合成（Scheme 4）。中間體5和6通過鎳催化還原交叉偶聯反應，可以76%的收率得到中間體4。中間體4經脫保護/螺縮酮化反應，可以1:0.8的混合物形式合成中間體26和差向異構體26’，其可通過色譜分離。令人高興的是，將差向異構體26’暴露于相同的酸性條件下重新建立了平衡，從而允許在每次色譜分離/再平衡時獲得中間體26，可以67%的總收率得到中間體26。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊3a的合成（Scheme 5）。中間體26在TBAF/KHMDS與DMB-Br/MeLi條件下，可以三步88%的收率得到中間體27。中間體27通過環氧化后，可以83%的收率得到中間體28，dr > 20:1。中間體28在使用TBAF進行去硅基化后，可以96%的收率得到中間體29。中間體29在Ag2O/MeI進行甲基化后，可以84%的收率得到中間體30。中間體30通過氫解后，可以62%的收率得到二醇中間體31。中間體31在TEMPO/PIDA條件下進行化學選擇性氧化，隨后與三苯基膦試劑反應，可以兩步>95%的收率得到中間體33。中間體33通過三乙基硅基保護、酯的還原和MnO2的氧化反應，可以三步77%的收率得到中間體34。中間體34使用DDQ進行脫保護后，可以>95%的收率得到中間體35。中間體35通過Takai-Utimoto烯化反應，可以80%的收率得到中間體3a，(E,E)/(Z,E)為4:1。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊3b的合成（Scheme 6）。中間體32通過三乙基硅基保護以及Takai-Utimoto反應后，可以84%的收率得到中間體36。中間體36在CrCl2/Bu3SnCHI2條件下進行Takai烯化以及碘化反應，可以兩步78%的收率得到碘化中間體37，E/Z > 20:1。中間體37通過DDQ進行3,4-二甲氧基芐基去保護，可以90%的收率得到中間體38。中間體38與鍺基錫烷39通過Stille交叉偶聯反應，可以63%的收率得到中間體40，(E,E)/(Z,E) > 20:1。中間體40在NIS條件下進行碘化反應，可以89%的收率得到中間體3b。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊7的合成（Scheme 7a）。醛中間體41通過Marshall不對稱炔丙基化反應以及使用TBAF進行脫保護，可以兩步71%的收率得到二醇中間體43，dr > 20:1。為了證明7的立體結構，中間體43通過PMP縮醛化后，可以71%的收率得到中間體44，通過X-射線晶體學分析進一步證明結構的正確性。中間體43在TBSOTf條件下進行硅基乙醚的保護，可以93%的收率得到砌塊7。
砌塊8的合成（Scheme 7b）。β-酮酯化合物45通過催化不對稱動態動力學拆分，可以良好的收率、優異的對映和非對映選擇性得到醇中間體46。中間體46通過TBS保護以及使用二異丁基鋁（DIBAL）還原，可以兩步80%的收率得到中間體47。中間體47通過4-甲氧基芐基（PMB）保護以及在溫和的堿性條件下除去TMS基團，可以兩步80%的收率得到中間體48。中間體48通過半氫化、硼氫化/氧化反應，可以兩步72%的收率得到中間體49。中間體49通過Cu/TEMPO催化的有氧氧化反應，可以87%的收率得到砌塊8。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
砌塊2的合成（Scheme 8）。中間體7與中間體8通過Carreira不對稱炔化反應，可以90%的收率得到中間體51，dr > 20:1。中間體51通過錫氫化反應，可以72%的收率得到中間體52與52’。中間體52與52’ 通過去錫化反應，可以99%的收率得到中間體53。中間體53通過甲基化反應，可以87%的收率得到中間體54。中間體54在TFA/CH2Cl2條件下進行脫保護，可以87%的收率得到三醇中間體55。中間體55通過選擇性對甲苯磺酰化、環氧化物閉環以及重新引入硅基保護基，可以三步92%的收率得到中間體56。中間體56通過BF3-輔助的親核開環反應，可以97%的收率得到中間體57。中間體57通過使用Meerwein試劑進行甲基化反應，可以90%的收率得到中間體58。中間體58通過使用TBAF去除全部的硅基保護劑后，再用三乙基硅烷重新進行羥基的保護，可以兩步90%的收率得到中間體59。中間體59通過PMB保護基去除、Dess-Martin氧化反應以及Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）烯化反應，可以三步71%的收率得到中間體61。中間體61通過溴化以及錫氫化反應，可以兩步87%的收率得到砌塊2。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Neaumycin B（1）的合成（Scheme 9）。中間體2與中間體3通過Stille偶聯反應，可以89%的收率得到中間體62。中間體62通過甲酯水解，可以86%的收率得到中間體63。中間體63通過大環內酯化反應，可以80%的收率得到中間體64。中間體64在TBAF/HOAc條件下脫去全部硅基保護基，可以80-90%的收率得到Neaumycin B（1）。值得注意的是，1是在單批次中以90 mg的規模制備的，總產率為2.3%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
不幸的是，化合物1的1H NMR與Fenical等人報道的數據存在顯著偏差。重要的是，化合物1的立體化學歸屬來自每個片段的X-射線晶體學分析（Figure 1）。也就是說，化合物33、44和50的晶體結構分別證實了合成Neaumycin B的C20?C41、C8?C14和C3?C6的立體化學。Mosher酯分析也證實了C7的立體化學。根據本文報道的證據，作者確信本文制備的合成Neaumycin B（1）與Fenical等人報道的結構相匹配。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國賓夕法尼亞大學Amos B. Smith, III課題組報道了一種大環內酯類天然產物Neaumycin B（1）的立體選擇性全合成，在90 mg規模上的總收率為2.3%。該合成以克級規模的鎳催化還原交叉偶聯/螺縮酮化為關鍵步驟，構建了Neaumycin B中螺環縮酮骨架。合成Neaumycin B的C3-C6、C8-C14和C20-C41片段的立體結構通過X-射線晶體學得到了明確的驗證。

文獻詳情：

Jiaming Ding, Amos B. Smith, III*. Total Synthesis of the Reported Structure of Neaumycin B. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06573

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