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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有機合成的重要應用價值在于可以有效地構建全碳環結構。在這些全碳骨架中，苯并碳環是一類重要的結構骨架，其廣泛存在于中眾多生物活性天然產物和藥物中。而利用分子間C-H官能團化/環化反應策略是構建此類骨架的重要手段（Scheme 1A）。Olivier Baudoin、陳弓以及余金權等課題組在此領域做出了眾多突出貢獻。盡管目前C(sp3)-H官能團化反應已經取得了重大進展，但通過最直接的雙C-H活化策略來制備苯并碳環則尚未實現（Scheme 1B）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組發展了鈀催化的偕二甲基酰胺與1-溴-2-碘芳烴的雙β-C(sp3)-H鍵活化/環化反應，高效構建了兩根Calkyl-Caryl鍵，實現了多種苯并五元碳環化合物的合成（Scheme 1C）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者認為此轉化主要經歷了以下過程（Scheme 2A）：首先，Pd(II)-催化酰胺9與二鹵化物8中相對高活性的芳基碘部分發生β-C(sp3)-H芳基化形成第一根Calkyl-Caryl鍵并得到線性中間體10；隨后，在羰基的弱配位協助下，直接發生第二次β-C(sp3)-H活化形成烷基鈀物種11，并與芳基溴部分經歷分子內的氧化加成得到Pd(IV)中間體12；最后，12通過還原消除形成第二根Calkyl-Caryl鍵并得到雙環產物13。然而，在實現此轉化中面臨以下挑戰：1）烷基鈀物種11會與另一分子8經歷競爭的雙芳基化反應；2）高能量Pd(IV)中間體12難以獲得。

作者首先對此轉化的配體效應進行了探索（Scheme 2B）。在沒有配體存在的情況下，作者僅以13%的產率觀察到產物13形成，并觀察到大量的線性中間體10(32%)，由此表明此轉化需要配體來促進第二根Calkyl-Caryl鍵的形成（entry 1）。隨后，作者對配體進行了一系列篩選，發現當使用8(0.15 mmol),9(0.10 mmol), Pd(CH3CN)4(BF4)2 (10 mol%), 并將L1(10 mol%)和L6(10 mol%)結合使用, 在AgOAc (2.0 equiv)存在下，HFIP (0.5 mL)中80 °C反應48 h，可以以64%的產率得到產物13（Scheme 2C）。接下來，作者對銀鹽在反應中的作用進行了考察（Scheme 2D）。實驗結果表明第二根Calkyl-Caryl鍵的形成是通過Pd(II/IV)循環構建的，且體系中任何潛在的Pd(0)物種都會被醋酸銀迅速氧化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者首先對酰胺氮原子上的取代基兼容性進行了考察（Scheme 3）。實驗結果表明此轉化對于一系列對稱與非對稱的三級酰胺以及二級酰胺均具有良好的兼容性，以19-68%的產率得到相應的產物15a-15k。值得注意的是，反應對一系列環狀二烷基胺骨架，如azetidine (15d), pyrrolidine (15e), piperidine (15f), azepane (15g), morpholine (15h)等均具有良好的兼容性，產率為48-60%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對偕二甲基酰胺的β-位取代的兼容性進行了探索（Scheme 4A）。實驗結果表明烷基、含氟烷基、環丁基、四氫吡喃基、烷氧基、酯基等均可兼容，以34-61%的產率得到產物18a-18i。值得注意的是，此策略可以成功應用于治療高膽固醇的口服藥物gemfibrozil的衍生化，以33%的產率得到18j。此外，作者還對不同取代的1-溴-2-碘芳烴偶聯配偶體的兼容性進行了考察（Scheme 4B）。包括烷基、酯基、鹵素、三氟甲基、酮基、醛基等均可兼容，以38-53%的產率得到18k-18s。作者發現在溴或碘原子的鄰位連有取代基時，反應效果較差。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者又探索了其它不同類型的芳基親電試劑的兼容性（Scheme 5A）。實驗結果表明，除了鄰二碘苯22具有中等反應活性（16%）之外，其它芳基親電試劑均不能作為親電試劑參與反應，這些結果表明，1-溴-2-碘芳烴是鈀催化縫合環化的理想偶聯配偶體，并且需要區分芳基溴和芳基碘組分以實現更高水平的轉化。隨后，作者利用環化產物15f分別實現了C2芳基化和C5烯基化，以68%和47%的產率得到相應的衍生產物23和24（Scheme 5B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了證明發展的環化策略的實用性，作者實現了倍半萜烯Echinolactone D的合成（Scheme 6）。首先，作者利用16p與14f作為起始原料，利用所發展的鈀催化環化過程和隨后的LiOH水解作用，可以以51%的產率得到雙環羧酸產物25；隨后，25經歷鈀催化鄰位C-H烷基化以56%的產率得到三環內酯骨架26；接下來，26通過與TBCA在C3位發生親電溴化以92%的產率得到芳基溴化物27；最后，作者通過Suzuki?Miyaura偶聯（80%）、酰胺的水解以及還原（兩步66%）得到最終產物Echinolactone D。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

余金權課題組發展了鈀/雙配體催化體系，高效實現了偕二甲基酰胺與1-溴-2-碘芳烴的環化反應，構建了一系列苯并五元碳環化合物。雙配體的聯合使用以及具有活性差別的芳基二鹵親電試劑的使用是實現此轉化的關鍵。此策略具有良好的底物兼容性和普適性。產物的合成應用以及利用此策略7步實現倍半萜烯Echinolactone D的合成，證明了此方法的實用性。

文獻詳情：

Martin Tomanik, Jin-Quan Yu*. Palladium-Catalyzed Stitching of 1,3-C(sp3)–H Bonds with Dihaloarenes: Short Synthesis of (±)-Echinolactone D. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05383.