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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

基于原子經濟性和反應高效性的考慮，通過不對稱烯烴異構化獲得還有C=C的手性化合物是一類理想的有機合成策略。近幾十年來，不對稱烯烴異構化的例子被不斷的報道出來。總的來說，可以歸納為兩大類：金屬介導的不對稱氫轉移催化和仿生對映選擇性質子轉移催化（scheme 1A）。然而，這兩種催化模式是以熱力學允許的C=C遷移為反應前提，即生成的手性烯烴或其衍生物的熱力學穩定性要高于底物，這限制了不對稱烯烴異構化的適用范圍。因此，探索克服熱力學限制的策略將為不對稱烯烴異構化的進一步發展開辟新的途徑。底物激發態參與的光氧化還原催化為解決熱力學不利的烯烴異構化提供了新的思路。例如，α, β-不飽和羰基化合物經光激發可以獲得去共軛的β, γ-不飽和分子（scheme 1B）。該例子成功的關鍵是底物和產物不同的光敏性質，即起始底物比去共軛產物吸光能力強，因而在底物耗盡后就會停止轉化，從而獲得高產率的熱力學相對不穩定的產物。這一方案的局限性在于底物中的羰基得吸光性好而所得產物需要對光不敏感。因此，發展通用且精準的合成策略以實現不對稱烯烴地異構化是十分必要的。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

近日，河南師范大學江智勇教授課題組報道了光氧化還原/氫原子轉移催化協同催化策略，實現了熱力學不利的不對稱烯烴異構化反應。如圖scheme 1C所示，此策略能夠順利進行的關鍵在于：（1）光敏劑（*PC）和HAT試劑（即HX）之間能發生單電子轉移，從而產生自由基X?和PC??；（2）X?和底物的γ-C(sp3)-H之間能發生分子間HAT；（3）產生的自由基中間體能與PC??發生單電子還原產生α-陰離子中間體。該反應以共軛的α-取代烯基氮雜芳烴E/Z混合物為原料，在光敏劑DPZ和手性磷酸雙催化體系和N-羥基酰亞胺輔助下通過氫原子轉移（HAT）/不對稱質子化，以高產率、ees和E/Z比合成了一系列具有α-叔碳立體中心和β-C=C鍵的烯丙基氮雜芳烴衍生物。同時作者還使用廉價的D2O作為氘源，成功地在立體中心上引入氘，合成了有潛在價值的手性α-氘化氮雜芳烴衍生物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇1-(4-苯基丁-2-烯-2-基)異喹啉1a（E/Z=1:1.4）作為模板底物對反應進行一系列條件優化，篩選出最優的反應條件：在氬氣條件下，1a為底物，DPZ (1.5 mol%)為光敏劑，C1 (20 mol%)為手性催化劑，NHI-6 (1.0 equiv.)為HAT試劑，4? MS (25 mg)為添加劑，3 x 3 W藍LEDs (波長：450-455 nm)照射，在溶劑CHCl3(3.0 mL)中20 oC反應36小時，以60%的產率生成目標產物2a，ee值為91% (table 1, entry 1)?？刂茖嶒灡砻鱀PZ，C1，NHI-6，4? MS, 藍色LED燈，溫度對實現此轉化至關重要(table1, entry 2-14)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最優的反應條件后，作者對底物范圍進行了探究(table 2)。首先拓展了一系列1-(4-芳基丁基-2-烯-2-基)異喹啉，包括不同取代的芳環2a-2l，稠環芳基(1m)和雜芳基(1n-1o)。然后探索了將異喹啉α位碳上的甲基取代基改為其它不同的烷基(1p-1y)，其中烷基上可以具有多種官能團，如末端烯烴(2t)、環丁烷(2u)、環戊烷(2v)、環己烷(2w-2x)和1,3-二惡烷(2y)。之后作者在烷基上引入生物活性分子，如阿達帕林(1za)、伊索克酸(1zb)和丙磺舒(1zc)，然后將烷基改為芳基取代(1zd)。最后進一步考察異喹啉上的不同取代基2ze-2zp，以及其它雜環，如吡啶(1zq)、菲啶(1zr)、苯并噻唑(1zs)、苯并噁唑(1zt)和噻唑(1zu)。以上所得產物的E/Z比均大于20:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步證明此反應的實用性，作者通過修飾烯烴對產物進行了一些簡單的化學轉化（scheme 2）。如scheme 2A所示，根據已知文獻報道，2a可以成功轉化為中間體8。對8進一步結構修飾，分別獲得硫醚化物9（92 yield，90% ee），疊氮化物10（85 yield，89% ee），氨類化合物11（98 yield，89% ee）。此方法為合成生物重要分子I?V及其變體提供了一條實用的合成路線（scheme 1D）。接下來，作者探索了修飾氮雜芳環上官能團的可行性（scheme 2B）。最后，作者通過一步Pd/C和氫氣將2r還原得產物14（scheme 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入了解反應機理，作者進行了一系列的控制實驗（scheme 3）。首先，在標準條件下加入2.0當量的自由基清除劑TEMPO，發現異構化被完全抑制，證明了自由基過程的存在（scheme 3A）。接下來，其中在可見光的照射下，無論是否使用光敏劑DPZ，烯烴1a的E/Z比都從1:1.4顯著變化到1:6.0（scheme 3B），結合理論計算（scheme 3C），可以排除能量轉移途徑。Stern?Volmer實驗支持了NHI-6與3DPZ*單電子還原的可行性。隨后，氘代實驗發現α位氘代的2a是唯一的氘代產物（scheme 3D），表明對映選擇性質子化是產物的α-立體中心形成的原因，同時也表明質子化γ位置的碳陰離子是不可行的。此外，如scheme 3E所示，在相同的時間段內，不同E/Z的1a在標準條件下可獲得相同的化學和對映選擇性結果，表明底物1a的E/Z比對對映選擇性沒有影響，也證實了質子化是對映選擇性的決定步驟。最后，考察了催化劑的ee和產物的ee之間的關系，線性相關結果表明只有一分子手性催化劑參與了α-H鍵的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者提出了此反應可能的反應機理（scheme 4）：首先，DPZ在光照條件下變為激發態*DPZ，與NHI-6發生還原猝滅生成DPZ??，同時NHI-6經單電子氧化生成PINO，然后，PINO攫取底物1的γ-H，所得的中性自由基中間體15隨后被DPZ??還原為陰離子中間體16，其可以在手性催化劑C1的作用下進行高α-區域選擇性和對映選擇性的質子化生成目標產物2。當2/1達到一定比例時，PINO與產物2的α-H的HAT占主導地位，導致反應地不完全轉化（青色線），同時，這個過程應該比α-C?H鍵的重組稍微快一些，因此當反應時間延長時，產物2會發生去消旋化，從而降低反應的對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，使用廉價的D2O作為氘源，以高產率、ees和氘代率獲得了六種具有代表性的產物（table 3）。從而進一步突出了該方法的合成意義。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

河南師范大學江智勇教授課題組報道了可見光介導光氧化還原催化分子間HAT和對映選擇性質子化作為不對稱烯烴異構化的新策略。這一合成轉化通過不同的α-烯基取代的氮雜芳烴E/Z混合物構建了一系列具有重要藥用和合成價值的含α-叔碳立體中心的手性氮雜芳烴衍生物。同時作者還使用廉價的D2O作為氘源，成功地在立體中心上引入氘原子，合成了具有潛在價值的手性α-氘化氮雜芳烴衍生物。通過系統的機理研究提出了合理的反應途徑，重要的是，這一策略的成功實現為解決更廣泛的但熱力學上不利的烯烴不對稱異構化提供新思路。

文獻詳情：

Yang Liu, Linghong Zhang, Yong Zhang, Shanshan Cao, Xu Ban, Yanli Yin, Xiaowei Zhao, and Zhiyong Jiang*. Asymmetric Olefin Isomerization via Photoredox Catalytic Hydrogen Atom Transfer and Enantioselective Protonation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03732