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　　G-蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）是細胞表面受體家族中最大的一類，調(diào)控著人體各種生命活動且與疾病密切相關(guān)，有超過30%的藥物作用于 GPCR。而B類GPCRs是一類重要的多肽激素受體，包括胰高血糖素受體（GCGR）、胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)、葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽受體（GIPR）和甲狀旁腺激素受體1（PTH1R）等在內(nèi)的共15個激素受體，它們主要通過調(diào)節(jié)多肽類激素的信號傳導(dǎo)來調(diào)控多種生理功能，包括血糖調(diào)節(jié)、骨代謝、胃腸道功能、神經(jīng)調(diào)節(jié)和生長調(diào)節(jié)等，并涉及許多疾病的發(fā)病機制，如糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥等，因此，B類GPCRs成為治療肥胖、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥、抑郁、心血管疾病、癌癥等多種疾病的重要藥物靶點。然而，由于B類GPCRs的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和信號傳遞機制，針對這些受體的藥物開發(fā)，尤其是小分子激動劑藥物一直面臨挑戰(zhàn)。雖然一些針對B類GPCRs的多肽藥物已成功上市，包括用于治療2型糖尿病藥物GLP-1類似物以及骨質(zhì)疏松癥藥物PTH和PTHrP類似物等，但是這類多肽類藥物需要皮下注射，使用不便，費用昂貴，且伴有頭痛、惡心等副作用。

　　與注射肽類藥物不同，小分子藥物可以開發(fā)成片劑，并具有更好的藥物特性，因此，小分子激動劑藥物研發(fā)在近年來受到科學(xué)家的廣泛追捧。然而，針對B類GPCRs的小分子激動劑藥物臨床應(yīng)用卻一直沒有突破。在這種背景下，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強/趙麗華研究團隊系統(tǒng)地開展B類GPCRs的結(jié)構(gòu)解析和分子機制研究，在過去十多年里，在B類GPCRs激動劑作用機制研究領(lǐng)域取得了一系列突破性進展。

　　研究團隊早在2008年到2010年期間就解析了多個B類GPCRs的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）晶體結(jié)構(gòu)，闡述了內(nèi)源性多肽與B類GPCRs的識別作用機制^1-3。2016年，研究團隊合作揭示 B 類 GPCRs 激活對 ECD 的需求不同的作用機制⁴，并闡述GLP-1R的ECD激活內(nèi)在的激動作用機理，為 GLP-1R 及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活機制研究奠定基礎(chǔ)⁵。2017年與王明偉團隊合作在J Biol Chem以封面文章提出了B類GPCRs受體第六跨膜的構(gòu)象發(fā)生改變從而產(chǎn)生自我激活效應(yīng)的分子機制⁶。到2019年在全長B類GPCRs激活機制方面又取得突破性進展，研究團隊與浙江大學(xué)張巖團隊、上海藥物所王明偉團隊等多方合作在Science上首次報道了1型人源甲狀旁腺激素受體（Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R）與Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其長效激活狀態(tài)下的分子動力學(xué)機制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的新藥奠定了堅實的基礎(chǔ)⁷。2020年，研究團隊與張巖團隊合作在Molecular Cell揭示促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體的激活機制⁸；與王明偉/楊德華研究團隊、張巖團隊合作在Nature Communications首次揭示了GHRHR的配體識別、信號激活及疾病發(fā)生的分子機制，為相關(guān)新藥的研發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)⁹。在Cell research上揭示 GLP-2R 獨特的配體識別和受體激活機制，為小腸短小綜合癥（Short bowel syndrome, SBS）和克羅恩氏病（Crohn's disease）的藥物研發(fā)提供重要的結(jié)構(gòu)信息¹⁰。在Nature Communications報道了VIP1R與多肽配體PACAP27和Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)¹¹。在Cell research上首次解析了完全激動劑小分子化合物與GLP-1R復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述了小分子完全激動劑激活GLP-1R的分子機制¹²。2021年，研究團隊與王明偉/楊德華研究團隊合作在PNAS上揭示了PTH2R 的配體選擇性及疾病發(fā)的分子機制¹³，在Elife揭示了 GIPR 的配體識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制，為基于GIPR 藥理學(xué)的2型糖尿病的藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的結(jié)構(gòu)信息¹⁴, 在Nature Communications上揭示了GLP-1R變構(gòu)激動調(diào)節(jié)的分子機制¹⁵。在PNAS上闡述了B類GPCRs結(jié)構(gòu)性信號偏向轉(zhuǎn)導(dǎo)機制¹⁶。2022年，研究團隊與王明偉/楊德華團隊合作在Nature Communications系統(tǒng)闡明了GLP-1R/GCGR/GIPR雙重和三重激動劑的配體識別和受體激活機制，在原子水平揭示了它們發(fā)揮多重藥理效應(yīng)的關(guān)鍵位點，為治療2型糖尿病設(shè)計和開發(fā)更為有效的新型多重激動劑提供新思路¹⁷。研究團隊合作解析B類GPCRs受體家族15個成員中最后一個受體，VIP2R的三維結(jié)構(gòu)¹⁸。研究團隊與山東大學(xué)于曉團隊、浙江大學(xué)張巖團隊合作在Nature Communications上揭示B類GPCRs的G蛋白選擇性偶聯(lián)激活機制¹⁹，與王明偉/楊德華研究團隊合作在APS上進一步揭示甲狀旁腺激素受體1的兩個內(nèi)源性多肽激素的分子識別和激活機制²⁰。

　　2023年7月31日，在B類GPCRs小分子激動劑激活作用機制方面取得突破性進展，該研究團隊在Nature雜志上以“快速通道”方式發(fā)表了最新研究成果“Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”。團隊發(fā)現(xiàn)了B類GPCRs的新型小分子激動劑結(jié)合口袋，由于該結(jié)合口袋在B類GPCRs中具有較高的保守性，并且能夠激活多種受體，這為研發(fā)針對該口袋的小分子激動劑提供了新的可能性。因此，該藥物口袋的發(fā)現(xiàn)為治療糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松和其他涉及B類GPCRs的疾病的藥物研發(fā)提供了新的方向和途徑，為開發(fā)更具選擇性和有效性的藥物打開了新的視野。這種藥物口袋的發(fā)現(xiàn)可以為未來的新藥研發(fā)提供重要的基礎(chǔ)和潛在機會（圖1）。

　　通過冷凍電鏡技術(shù)，研究團隊獲得了B類GPCRs中最重要的成員之一PTH1R與小分子激動劑PCO371的高分辨率結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)分析和功能實驗發(fā)現(xiàn)B類GPCRs存在類似PCO371結(jié)合的保守的小分子結(jié)合口袋，揭示了PCO371的新型的結(jié)合模式，同時發(fā)現(xiàn)PCO37具有G蛋白信號通路偏向性激活作用，為B類GPCR的小分子藥物設(shè)計和開發(fā)提供了新的見解和新的途徑，通過針對這個保守的口袋進行藥物研發(fā)，有可能開發(fā)比當前治療方法更具選擇性且副作用更少的藥物。該研究發(fā)現(xiàn)的新型小分子激動劑結(jié)合口袋，揭示了B類GPCRs激活的獨特機制，為創(chuàng)新療法鋪平了道路，該工作展示了對B類GPCRs的開創(chuàng)性研究及其作為藥物靶點的巨大潛力。

　　具體地說，PCO371結(jié)合在PTH1R與Gs蛋白的胞內(nèi)界面上，與以前報道的所有GPCR中配體的結(jié)合位點完全不同。PCO371作為偏向激動劑，優(yōu)先通過G蛋白觸發(fā)信號傳遞，而非通過阻遏蛋白arrestin。這種偏向性激動劑有助于減少阻遏蛋白arrestin信號通路引起的副作用，提高藥物的安全性和有效性（圖2）。

　　此外，研究團隊通過結(jié)構(gòu)分析和受體氨基酸序列比對發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成PCO371結(jié)合口袋的氨基酸殘基在B類GPCRs中具有較高的保守性，使得PCO371能夠激活B類GPCR中的8種受體，并且通過1個或2個點突變就可以使其他受體對PCO371產(chǎn)生反應(yīng)（圖3）。這些發(fā)現(xiàn)揭示了B類GPCRs小分子激動劑的獨特結(jié)合位點，這個保守的結(jié)合口袋為開發(fā)新的治療糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松和其他涉及B類GPCRs的疾病的口服藥物提供了令人興奮的機會，為針對2型糖尿病、肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥等疾病的不同類型B類GPCR小分子激動劑藥物的設(shè)計和開發(fā)提供了新的思路和方法。

　　該研究由上海藥物所徐華強研究員和趙麗華研究員領(lǐng)導(dǎo)的B類GPCRs研究小組成員通力合作完成。上海藥物所趙麗華研究員、博士研究生何倩以及高峰電鏡中心執(zhí)行主任袁青寧為該論文的共同第一作者。上海藥物所徐華強研究員、趙麗華研究員為論文的共同通訊作者。參與本次研究的還有上海藥物所碩士研究生顧奕敏、博士研究生何欣恒、單虹博士、李俊睿博士、王凱副研究員、碩士研究生李陽，高峰電鏡中心工作人員胡雯和吳凱以及沈建華研究員。本研究冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海藥物所高峰電鏡中心收集，該項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委員會、國家重點研發(fā)計劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)和原創(chuàng)新藥研究重點實驗室等項目資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06467-w

圖1右下角的小分子、受體和G蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)是本研究中報道的PCO371-PTH1R-Gs復(fù)合物結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)的是一種新型小分子結(jié)合口袋，氣球代表B類GPCRs家族的15個成員，本研究中發(fā)現(xiàn)的新型小分子結(jié)合口袋的主要氨基酸序列在這15個受體中非常保守，宇航員帶著這15個氣球遨游在廣闊的太空，并開啟了對這個新型口袋的小分子藥物研究新時代，未來針對這15個受體靶標的小分子藥物研發(fā)將是科學(xué)家們探索的新領(lǐng)域，并且這個領(lǐng)域的未來發(fā)展將會是星辰大海。本研究揭示了B類GPCRs 15個受體中一個保守且可供藥物作用的口袋，這可能帶來用于治療各種疾病的口服小分子藥物的開發(fā)。

圖2 PCO371偏向激活G蛋白信號通路，但不激活阻遏蛋白arrestin信號通路；PCO371-PTH1R-Gs復(fù)合物冷凍電鏡高分辨結(jié)構(gòu)以及呈現(xiàn)的新型配體結(jié)合口袋

圖3 在B類GPCRs中普遍存在保守的類似PCO371的結(jié)合口袋