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       文章鏈接：http://doi.org/10.1126/science.add5787

2023年8月4日，北京大學醫學部基礎醫學院/北京大學第三醫院醫學創新研究院姜長濤教授團隊、北京大學第三醫院喬杰院士團隊、北京大學化學學院雷曉光教授團隊與合作者，在Science雜志在線發表了題為“Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target”的研究論文，首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）新概念，發現菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，可以有效模擬宿主酶的功能，并參與疾病的發生發展。其中，菌源二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4, DPP4）能夠通過分泌進入宿主體內，降解宿主胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1），誘導糖耐量異常。宿主DPP4抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4活性，當患者菌源DPP4富集，會導致了西格列汀臨床治療的低響應性，該工作系統揭示了西格列汀臨床響應性個體差異的機制與作用靶點；并進一步篩選發現Daurisoline-d4 (Dau-d4)能夠通過特異性抑制菌源DPP4，增加 GLP-1，降低血糖。該研究構建了“靶點發現—機制驗證—藥物篩選—療效驗證”的全鏈條研究體系，為后續基礎研究與臨床治療提供了新的研究思路與方向。

圖1. 微生物—宿主同工酶分析揭示微生物DPP4，介導西格列汀臨床治療響應性，是一個潛在的抗糖尿病靶點。

圖2. 腸道菌源宿主同工酶挖掘體系

腸道菌群在與宿主長期共進化的過程中，可能存在一些酶發揮著和宿主酶相同的催化功能（菌源宿主同工酶）,來調節宿主的生理與病理生理功能。然而，很難通過基于測序的研究來鑒定這些微生物—宿主同工酶，因為在不同物種中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性。研究人員基于110種已經報道的宿主重要疾病靶點酶，包括氧化還原酶、轉移酶、水解酶、裂解酶、異構酶、連接酶6大類目前已知的全部酶促反應類型，建立了一套完整的菌源宿主同工酶挖掘與評價體系。該體系基于穩定模擬宿主糞便菌群組成的體外反應體系及不同酶活特異性檢測方法，能夠靈敏檢測復雜菌群環境中的目標酶活性。利用該系統，研究人員評估了健康志愿者糞便群菌群培養物中的菌源宿主同工酶活性，發現有71種酶在腸道菌群中存在同工酶，這些酶種類多樣、功能全面，提示菌源宿主同工酶在腸道中廣泛存在，可能有效模擬宿主酶的功能。在發現的這些菌源宿主同工酶中，菌源DPP4顯示出最強的普遍性和穩定性。進一步，研究人員發現菌源DPP4可以在腸屏障損傷情況下，通過分泌進入宿主體內，降解宿主活性GLP-1，誘導糖耐量損傷。該部分研究提出了菌源宿主同工酶新概念，并首次揭示菌源DPP4的生理與病理生理功能。

圖3. 腸道菌源DPP4影響臨床西格列汀療效

隨后，研究人員利用酶活抑制實驗及西格列汀與菌源DPP4的共結晶分析發現，廣泛用于2型糖尿病臨床治療的DPP4抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4，基于此，研究人員進一步招募了57名初診2型糖尿病患者進行了為期3個月的西格列汀干預研究，不同患者對西格列汀干預的療效具有較大的個體差異。基于多組學關聯分析、菌群移植、噬菌體靶向干預實驗，研究人員發現多形擬桿菌產生的btDPP4介導了西格列汀臨床治療的低響應性，為西格列汀臨床響應性個體差異的提供了分子機理與作用靶點。

圖4. 高通量篩選發現菌源DPP4特異性抑制劑

上述結果提示菌源DPP4是2型糖尿病的新型菌源治療靶點。因此，研究人員建立了靶向菌源DPP4的高通量藥物篩選體系，通過對約107,000個小分子化合物的高通量篩選結合結構改造以及構效關系分析，研究人員確定了蝙蝠葛蘇林堿的衍生物Dau-d4是一種強效高選擇性的菌源DPP4抑制劑，并且通過晶體結構解析揭示了Dau-d4特異性地抑制菌源DPP4而對宿主DPP4無抑制作用的結構基礎。Dau-d4在高脂飲食、DSS飲水等條件以及Dpp4-/-小鼠、ob/ob小鼠等多種動物模型中均可以通過抑制菌源DPP4，增加活性活性GLP-1，改善糖耐量異常，這些結果表明，Dau-d4可以在不干擾菌群整體功能的條件下，特異性靶向菌源DPP4，有效改善小鼠代謝紊亂，是潛在的治療2型糖尿病的新型藥物。解析腸道菌源酶的功能和在代謝性疾病中的作用，有望實現特異性調控菌株功能且不影響菌群組成，從而為靶向腸道菌群的代謝性疾病精準化治療帶來新的突破。

北京大學醫學部基礎醫學院是該論文的第一完成單位，北京大學醫學部基礎醫學院/北京大學第三醫院醫學創新研究院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、北京大學化學學院雷曉光教授、美國國立衛生研究院Frank Gonzalez研究員、首都醫科大學附屬朝陽醫院王廣教授是這一研究成果的共同通訊作者。北京大學醫學部基礎醫學院博士后汪鍇、北京大學醫學部基礎醫學院2015級基礎八年制張志威、北京大學第三醫院杭婧副研究員、首都醫科大學附屬朝陽醫院劉佳教授、北京大學化學學院博士研究生郭富生為本文的共同第一作者。本研究得到女性生育力促進全國重點實驗室、血管穩態與重構全國重點實驗室的大力支持，得到國家自然科學基金基礎科學中心、重點項目、杰出青年科學基金以及國家重點研發計劃基金等經費資助。