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放射醫學與輻射防護國家重點實驗室史海斌教授課題組與蘇州大學附屬第二醫院范國華教授合作在酶控siRNA藥物遞送克服腫瘤乏氧抗腫瘤光動力治療方面取得新進展，相關成果以“Furin Enzyme-Responsive siRNA Delivery System for Efficient Anti-Hypoxia Assisted Cancer Photodynamic Therapy”為題于7月6日在線發表在國際知名雜志CCS. Chemistry.上，論文鏈接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.023.202302777。

傳統基因干擾療法（RNAi）通過沉默靶基因的表達被證明是一種非常有前途的治療癌癥和其它疾病的手段。然而由于其存在遞送效率低、穩定性差、基因沉默效率不高、系統毒性大等問題，嚴重制約了其更廣泛的臨床應用。因此，發展高效穩定的siRNA遞送系統對于實現腫瘤等重大疾病的精準診治意義重大。由于多肽分子具有合成簡單、免疫原性低、生物相容性好、親和力高和成本低等特點，是一種極具潛力的siRNA 遞送載體。此外，改善腫瘤乏氧微環境是提升腫瘤治療敏感性的有效途徑。故研發精準高效的Hif-1α siRNA腫瘤遞送系統面臨著較大的挑戰。

在前期工作中，史海斌課題組在智能響應性腫瘤診療策略研究方面開展了大量工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202218969；Nat. Commun., 2022, 13, 1685；J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 23061；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 23805；J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 21502；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3265；Adv. Mater.,2017, 29, 1604894）。在最新研究進展中，針對上述難題，蘇州大學蘇州醫學院史海斌教授與蘇州大學附屬第二醫院范國華教授等合作以RVRRKC多肽為骨架，通過共價鍵將P18和DOTA-Gd引入，構建了可與Hif-1α siRNA自組裝形成尺寸約為220 nm納米顆粒的siRNA遞送載體RVRR-P18-Gd。該系統主要由三部分組成：正電性的弗林酶多肽底物 Arg-Val-Arg-Arg (RVRR)用于吸附siRNA，螯合Gd (III) 的DOTA用于磁共振成像，和紅紫素18 (P18)為光敏劑。首先，RVRR-P18-Gd分子通過靜電吸附與Hif-1α siRNA在緩沖液中自組裝成穩定的納米顆粒，有效提高siRNA的體內穩定性并延長了其循環周期。然后，腫瘤過表達弗林蛋白酶調控Hif-1α siRNA在腫瘤區域選擇性釋放，抑制癌細胞中Hif-1α的表達，增強其光動力治療的敏感性，實現對小鼠HCT116腫瘤生長的有效抑制。該研究工作發展了一種抗乏氧腫瘤光動力治療的普適性方法，為實現腫瘤精準診療提供了有用方案。

圖1.弗林蛋白酶介導的Hif-1α siRNA腫瘤精準遞送用于抗乏氧腫瘤光動力治療

首先，將RVRR@Hif-1α siRNA與弗林蛋白酶共孵育，發現納米藥物在6小時后逐漸解組裝成小尺寸的納米顆粒 (～25 nm)，同時伴隨著弗林蛋白酶濃度依賴的Hif-1α siRNA緩釋，表明該體系可用于Furin介導的Hif-1α siRNA藥物可控遞送，這為后續開展體內外腫瘤治療研究奠定了基礎。隨后我們在細胞層面利用RVRR@Hif-1α siRNA開展了siRNA的遞送與腫瘤治療研究，通過活（綠色）死（紅色）細胞染色和MTT實驗，證實RVRR@Hif-1α siRNA具有優異的殺死癌細胞能力。由于Hif-1α siRNA腫瘤細胞的選擇性釋放使結腸癌細胞中Hif-1α 蛋白的表達水平大幅下調，同時引起了下游腫瘤干細胞指標 CD133的明顯降低，這些實驗結果直接證實了降低腫瘤乏氧微環境可有效提高腫瘤細胞治療的敏感性。進一步構建了小鼠皮下HCT116腫瘤模型，通過尾靜脈注射RVRR@Hif-1α siRNA，結合光動力治療，開展了活體結直腸癌腫瘤的成像與治療研究。研究結果顯示，大部分小鼠的腫瘤得到有效治愈。總之，本工作研發了一種集腫瘤成像與治療一體化的新型酶控siRNA 遞送系統，顯著增強了腫瘤的光動力治療敏感性，實現了結直腸癌腫瘤的精準高效光動力治療。該研究不僅發展了一種腫瘤基因遞送新方法，還為增強腫瘤治療敏感性進而提升治療效率提供了有效工具。

本論文第一作者為蘇州大學已畢業博士研究生現在德克薩斯大學西南醫學中心從事博士后研究的葉舒岳。放射醫學與輻射防護國家重點實驗室史海斌教授和蘇州大學附屬第二醫院范國華教授為本論文的通訊作者，蘇州大學為該論文第一單位。該工作得到國家自然科學基金重大研究計劃、國家自然科學基金面上及放射醫學與輻射防護國家重點實驗室開放課題等項目的共同資助。