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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

氮-氮鍵是生物活性小分子和天然產物中普遍存在的骨架，在藥物和農業化合物中表現突出（Figure 1A）。此外，可以從肼類和酰肼類化合物中獲得各種類藥物雜環骨架。同時，對于合成含有N-N鍵的化合物，通常需要肼保護和衍生的線性、分步過程，阻礙了快速獲得高度取代的產物。兩種復雜含氮化合物匯聚性交叉偶聯的改進方法不僅可以簡化已知肼類和酰肼類化合物的制備，而且可以加速進入新的化學空間。由于這些原因，新的N-N鍵形成反應對合成化學界具有很高的價值。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

雖然化學家已經開發了N-N交叉偶聯的例子，涉及通過氧化或還原途徑形成肼，但大多數方法都能提供完全芳香性的產物。最近，過渡金屬催化氮賓插入作為N-N偶聯的有效方法，受到廣泛的關注（Figure 1B）。Ag和Rh都被用作氮賓轉移到叔胺的催化劑，但這些方法只提供了定制的合成框架。2021年，陳弓和Sukbok Chang團隊（Nat. Chem. 2021, 13, 378.）首次報道了一種Fe-或Ir-催化N-N交叉偶聯方法，可用于肼類化合物的制備。隨后，陳弓與王浩團隊（Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 4050.）還開發了一種銥催化異羥肟酸衍生物參與的分子間N-N鍵偶聯反應合成酰肼的方法。雖然這些方法能夠有效地偶聯多種脂肪族親電試劑和二級苯胺，但其它種類的胺親核試劑，尤其是脂族胺，仍然是不相容的。近日，美國加州理工學院Brian M. Stoltz與Sarah E. Reisman課題組開發了一種氮賓介導芳香族或脂肪族胺與羥肟酸酯衍生物之間的N-N交叉偶聯反應，合成了一系列酰肼衍生物（Figure 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與對甲苯胺2a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以[Ni] 7a（10 mol %）作為催化劑，PhSiH3（1.0 equiv）作為添加劑，在CH2Cl2/THF（1:4）溶劑中30oC反應24 h，可以80%的收率得到酰肼類產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以苯甲酰胺衍生物1a與烷基胺衍生物8a作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 2）。當以[Ni] 7b（10 mol %）作為催化劑，PhSiH3（1.0 equiv）與MSTFA（1.5 equiv）作為添加劑，在CH2Cl2/THF（1:4）溶劑中30oC反應24 h，可以59%的收率得到酰肼類產物9a。同時，當使用8b作為親核試劑時，可將收率提高至69%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，一系列不同電性取代的芳香胺，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3o，收率為34-80%。同時，該反應具有良好的官能團兼容性。雖然1a與二級苯胺僅產生痕量的酰肼（3p），但使用N-(苯甲酰氧基)乙酰胺作為親電試劑時，可以81%的收率得到產物3q。一系列不同電性取代的芳香族親電試劑，也與體系兼容，獲得相應的產物11a-11g，收率為33-70%。其次，一級、二級和三級脂肪族親電試劑，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物12a-12l，收率為32-67%。然而，芐基取代的異羥肟酸衍生物，未能有效的參與反應（12m）。此外，一系列非環狀脂肪胺，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物9a-9h，收率為32-81%。同時，該策略還可獲得完全脂肪族的酰肼（14a和14b），包括由分子內鍵形成產生的飽和雜環化合物15，收率為50-53%。一系列環狀脂肪胺，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物13a-13i，收率為23-59%。值得注意的是，該策略可用于治療庫欣病的藥物氨魯米特（3o，收率59%）、抗抑郁藥度洛西?。?i，收率為39%）與戒煙劑Cytisine（13i，收率24%）的后期衍生化，進一步證明了反應的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 2）?？思壱幠嶒?，同樣能夠以82%收率和58%收率分別得到相應的產物3a與9a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究硅烷添加劑的作用，作者合成了Ni(I)半夾心化合物7c，并考察了其催化能力（Scheme 3）。研究結果表明，在苯基硅烷存在和不存在下的反應以幾乎相同的反應時間提供了相似的產物產率，支持了通過使用硅烷還原形成的Ni(I)配合物是活性催化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者提出了一種合理的催化循環過程（Figure 2）。首先，苯基硅烷可以通過形成Ni(II)氫化物A將7a還原為Ni(I)配合物B。配合物B可與酰胺衍生物反應，生成Ni-氮賓中間體C，并釋放HOBz，這可以通過Cp配體的瞬態移動（transient slippage）來實現。其次，Ni-氮賓中間體C可以與胺形成外層N-N鍵，在質子轉移后產生中間體D。最后，中間體D通過離解后生成目標產物，并再生活性催化劑（B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國加州理工學院Brian M. Stoltz與Sarah E. Reisman課題組報道了一種鎳催化N-N交叉偶聯反應，合成了一系列酰肼衍生物。這種轉化是通過一種容易合成且空氣穩定的Ni(II)半夾心結構預催化劑實現的。原位硅基化可在N-N偶聯方法中前所未有地獲得二級脂族胺。初步機理研究表明，反應存在單核Ni(I)活性催化劑。

文獻詳情：

Jay P. Barbor, Vaishnavi N. Nair, Kimberly R. Sharp, Trevor D. Lohrey, Sara E. Dibrell, Tejas K. Shah, Martin J. Walsh, Sarah E. Reisman,* Brian M. Stoltz*. Development of a Nickel-Catalyzed N?N Coupling for the Synthesis of Hydrazides. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c04834