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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

氮-氮鍵是生物活性小分子和天然產(chǎn)物中普遍存在的骨架，在藥物和農(nóng)業(yè)化合物中表現(xiàn)突出（Figure 1A）。此外，可以從肼類和酰肼類化合物中獲得各種類藥物雜環(huán)骨架。同時(shí)，對(duì)于合成含有N-N鍵的化合物，通常需要肼保護(hù)和衍生的線性、分步過(guò)程，阻礙了快速獲得高度取代的產(chǎn)物。兩種復(fù)雜含氮化合物匯聚性交叉偶聯(lián)的改進(jìn)方法不僅可以簡(jiǎn)化已知肼類和酰肼類化合物的制備，而且可以加速進(jìn)入新的化學(xué)空間。由于這些原因，新的N-N鍵形成反應(yīng)對(duì)合成化學(xué)界具有很高的價(jià)值。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

雖然化學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了N-N交叉偶聯(lián)的例子，涉及通過(guò)氧化或還原途徑形成肼，但大多數(shù)方法都能提供完全芳香性的產(chǎn)物。最近，過(guò)渡金屬催化氮賓插入作為N-N偶聯(lián)的有效方法，受到廣泛的關(guān)注（Figure 1B）。Ag和Rh都被用作氮賓轉(zhuǎn)移到叔胺的催化劑，但這些方法只提供了定制的合成框架。2021年，陳弓和Sukbok Chang團(tuán)隊(duì)（Nat. Chem. 2021, 13, 378.）首次報(bào)道了一種Fe-或Ir-催化N-N交叉偶聯(lián)方法，可用于肼類化合物的制備。隨后，陳弓與王浩團(tuán)隊(duì)（Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 4050.）還開(kāi)發(fā)了一種銥催化異羥肟酸衍生物參與的分子間N-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)合成酰肼的方法。雖然這些方法能夠有效地偶聯(lián)多種脂肪族親電試劑和二級(jí)苯胺，但其它種類的胺親核試劑，尤其是脂族胺，仍然是不相容的。近日，美國(guó)加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz與Sarah E. Reisman課題組開(kāi)發(fā)了一種氮賓介導(dǎo)芳香族或脂肪族胺與羥肟酸酯衍生物之間的N-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列酰肼衍生物（Figure 1C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與對(duì)甲苯胺2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Ni] 7a（10 mol %）作為催化劑，PhSiH3（1.0 equiv）作為添加劑，在CH2Cl2/THF（1:4）溶劑中30oC反應(yīng)24 h，可以80%的收率得到酰肼類產(chǎn)物3a。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以苯甲酰胺衍生物1a與烷基胺衍生物8a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 2）。當(dāng)以[Ni] 7b（10 mol %）作為催化劑，PhSiH3（1.0 equiv）與MSTFA（1.5 equiv）作為添加劑，在CH2Cl2/THF（1:4）溶劑中30oC反應(yīng)24 h，可以59%的收率得到酰肼類產(chǎn)物9a。同時(shí)，當(dāng)使用8b作為親核試劑時(shí)，可將收率提高至69%。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，一系列不同電性取代的芳香胺，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3o，收率為34-80%。同時(shí)，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性。雖然1a與二級(jí)苯胺僅產(chǎn)生痕量的酰肼（3p），但使用N-(苯甲酰氧基)乙酰胺作為親電試劑時(shí)，可以81%的收率得到產(chǎn)物3q。一系列不同電性取代的芳香族親電試劑，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11a-11g，收率為33-70%。其次，一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)脂肪族親電試劑，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物12a-12l，收率為32-67%。然而，芐基取代的異羥肟酸衍生物，未能有效的參與反應(yīng)（12m）。此外，一系列非環(huán)狀脂肪胺，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9a-9h，收率為32-81%。同時(shí)，該策略還可獲得完全脂肪族的酰肼（14a和14b），包括由分子內(nèi)鍵形成產(chǎn)生的飽和雜環(huán)化合物15，收率為50-53%。一系列環(huán)狀脂肪胺，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物13a-13i，收率為23-59%。值得注意的是，該策略可用于治療庫(kù)欣病的藥物氨魯米特（3o，收率59%）、抗抑郁藥度洛西汀（9i，收率為39%）與戒煙劑Cytisine（13i，收率24%）的后期衍生化，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以82%收率和58%收率分別得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a與9a。

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為了研究硅烷添加劑的作用，作者合成了Ni(I)半夾心化合物7c，并考察了其催化能力（Scheme 3）。研究結(jié)果表明，在苯基硅烷存在和不存在下的反應(yīng)以幾乎相同的反應(yīng)時(shí)間提供了相似的產(chǎn)物產(chǎn)率，支持了通過(guò)使用硅烷還原形成的Ni(I)配合物是活性催化劑。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Figure 2）。首先，苯基硅烷可以通過(guò)形成Ni(II)氫化物A將7a還原為Ni(I)配合物B。配合物B可與酰胺衍生物反應(yīng)，生成Ni-氮賓中間體C，并釋放HOBz，這可以通過(guò)Cp配體的瞬態(tài)移動(dòng)（transient slippage）來(lái)實(shí)現(xiàn)。其次，Ni-氮賓中間體C可以與胺形成外層N-N鍵，在質(zhì)子轉(zhuǎn)移后產(chǎn)生中間體D。最后，中間體D通過(guò)離解后生成目標(biāo)產(chǎn)物，并再生活性催化劑（B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國(guó)加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz與Sarah E. Reisman課題組報(bào)道了一種鎳催化N-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列酰肼衍生物。這種轉(zhuǎn)化是通過(guò)一種容易合成且空氣穩(wěn)定的Ni(II)半夾心結(jié)構(gòu)預(yù)催化劑實(shí)現(xiàn)的。原位硅基化可在N-N偶聯(lián)方法中前所未有地獲得二級(jí)脂族胺。初步機(jī)理研究表明，反應(yīng)存在單核Ni(I)活性催化劑。

文獻(xiàn)詳情：

Jay P. Barbor, Vaishnavi N. Nair, Kimberly R. Sharp, Trevor D. Lohrey, Sara E. Dibrell, Tejas K. Shah, Martin J. Walsh, Sarah E. Reisman,* Brian M. Stoltz*. Development of a Nickel-Catalyzed N?N Coupling for the Synthesis of Hydrazides. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c04834