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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

鈀/降冰片烯（Pd/NBE）協同催化，也被稱為Catellani反應，已成為芳烴官能團化過程的重要工具（Scheme 1a）。通常來講，該反應是以鈀為催化劑。主要經歷Pd(0)與芳基鹵化物的氧化加成以及與NBE發生遷移插入和C-H鈀化得到關鍵的ANP（arylnorbornyl palladacycle）中間體；隨后ANP中間體分別與親電試劑和親核試劑反應實現鄰位和原位的雙官能團化。此外，ANP中間體還可以通過直接的還原消除得到苯并環丁烯稠合降冰片烷（BCN）產物。雖然鈀催化的Catellani反應在近些年得到了廣泛的發展，但是除了鈀之外的其它過渡金屬參與的Catellani反應卻未有報道。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

雖然鎳可以應用在眾多交叉偶聯反應中，但實現鎳催化的Catellani環化則面臨巨大的挑戰。這主要是由于（Scheme 2）：1）與鈀相比，鎳更“硬”，且更具親氧性。這就意味著實現Ni-O鍵的斷裂比Pd-O鍵的斷裂更困難；2）由于Ni-C鍵比Ni-O鍵更弱，因此當普通的含氧堿用于CMD（concerted metalation/deprotonation）過程時，鎳環的形成在熱力學上是不利的；3）遷移插入后Ni(II)中間體的降冰片基團可以作為堿在CMD過程中競爭，從而得到σ-鍵復分解副產物；4）與鈀不同的是，鎳催化的反應過程更傾向于單電子過程引發，由此可能會得到一系列副產物（如形式上的β-H消除產物）；5）鎳可以高效實現C-C鍵的活化，因此可能會在催化過程中使高張力的NBE骨架發生斷裂。

最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組和美國匹茲堡大學劉鵬課題組首次報道了鎳催化的Catellani環化反應。作者分別利用芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物作底物，高效實現了一系列苯并環丁烯稠合降冰片烷的合成（Scheme 1b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇芳基三氟甲磺酸酯1a和降冰片烯2a作為模板底物進行反應探索，并對條件進行了優化（Table 1）。作者認為堿的選擇對此轉化至關重要。當使用1a (0.1 mmol, 1.0 equiv), 2a (0.4 mmol, 4.0 equiv), Ni(cod)2 (0.01 mmol, 10 mol%), PPh2Me (0.015 mmol, 15 mol%), BTMG (2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethyl-guanidine) (0.3 mmol, 3.0 equiv), 在苯(0.25 mL)中50 °C反應48 h可以以 99%的核磁產率得到苯并環丁烯稠合降冰片烷產物3a（Table 1, entry 1）。此外，當使用Ni(cod)2 (5 mol%), PPh2Me (7.5 mol%)，在70 oC反應時，仍可以以82%的產率得到產物3a（Table 1, entry 11）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者對此轉化反應機理進行了探索（Scheme 3）。首先，作者進行了KIE（kinetic isotope effect）實驗。由于平行KIE實驗結果為1.18 ± 0.13，且競爭KIE實驗結果為2，因此表明C-H斷裂過程可能并不是此轉化的決速步驟（Scheme 3a）。隨后，動力學實驗表明該反應對鎳催化劑和NBE的濃度具有一級動力學效應，而對1-萘基三氟甲磺酸酯的濃度則具有零級動力學效應（Scheme 3b）。上述實驗表明Ni(0)與芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成是快速步驟，因此可能并不是反應的決速步驟。此外，對于PPh2Me與BTMG作者觀察到了負動力學效應（negative orders），表明在決速步驟之前或決速步驟過程中需要它們的解離。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者通過DFT計算來探索鎳催化環化反應的機理以及堿和芳基三氟甲磺酸酯對反應的影響（Figure 1）。計算的反應能譜顯示（Figure 1a），該反應首先經歷了ArOTf (1a)與雙膦配位的Ni(0)經歷五元環氧化加成反應的Gibbs自由能壘相對較低（15.2 kcal/mol）。隨后NBE通過TS2，發生遷移插入，形成烷基Ni(II)絡合物IM6。從IM6來看，最有利的C-H金屬化途徑為通過TS3的外球CMD，在這其中堿BTMG不與Ni中心結合（Figure 1b）。此外，作者通過計算得出BTMG比含氧堿提供了更強的熱力學驅動力來促進C-H金屬化。并且BTMG的空間位阻阻止了它與IM6中Ni中心的結合（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Table 2）。實驗結果表明此體系具有良好的底物適用性，可以以51-98%的產率得到相應的環化產物3a-3z。此外，此體系可以兼容甲基、甲氧基、氯、苯基、酯基、酮基、酰胺基、雜環等一系列官能團，證明了此體系具有良好的官能團兼容性。值得注意的是，天然產物衍生的底物，如呋喃丹酚（carbofuran phenol）(3q，63%)、丁香酚（eugenol）(3r，69%)、雌酮（estrone）(3s，69%)和氯雷他定（loratadine）(3t，62%)均能順利參與反應并得到相應的環化產物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在Catellani反應中目前還沒有使用芳基氯化物作為底物的先例。然而，鎳絡合物對芳基氯化物的氧化加成通常是有效的。為了證明發展的鎳催化Catellani反應的優勢，作者利用芳基氯化物作為底物對反應進行了探索（Table 3）。由于機理研究表明缺電子的鎳中心會促進堿介導的外球CMD過程，這也是為何正常的芳基鹵化物在標準條件下不能作為有效底物的原因。而當作者在體系中加入NaOTf作為添加劑時，一系列的芳基氯化物可以參與轉化，以40-92%的產率實現目標產物3a, 3d, 10a, 3g, 3e, 10b的合成。此外，1-溴萘和芳基對甲苯磺酰酯也可以作為底物成功實現轉化，分別以84%和48%的產率得到相應的產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在鈀催化的Catellani反應中，間位取代底物的位點選擇性是一個重要的問題。如Table 4所示，鈀催化體系的位點選擇性相對較差。而利用鎳催化體系則可以有效提高位點選擇性3-5倍。這可能是由于大位阻堿BTMG介導的外球CMD，比正常的內球CMD對立體位阻更敏感，從而導致了位點選擇性的增強。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

董廣彬課題組和劉鵬課題組聯合報道了首例鎳催化，芳基三氟甲磺酸酯與芳基氯化物的Catellani環化反應，高效實現了一系列苯并環丁烯稠合降冰片烷產物的合成。體系中大位阻堿BTMG的使用以及三氟甲磺酸陰離子對此反應起到了至關重要的作用。此轉化具有良好的底物適用性、官能團兼容性以及反應位點選擇性。機理研究表明此轉化經歷了不尋常外球CMD機理。此反應的發展將為鎳催化Catellani反應實現芳環雙官能團化起到一定的推動作用。

文獻詳情：

Jingfeng Huo, Yue Fu, Melody J. Tang, Peng Liu,* Guangbin Dong*. Escape from Palladium: Nickel-Catalyzed Catellani Annulation, J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c03780