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有機(jī)硅化合物由于其特殊的物理、化學(xué)性質(zhì)而被廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)合成、材料科學(xué)和醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域，因此，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)潔高效的有機(jī)硅化合物合成方法具有重要意義。在過(guò)去幾十年，過(guò)渡金屬催化炔烴與雙硅烷間的雙硅基化反應(yīng)已被認(rèn)為是立體選擇性合成1,2-雙硅基烯烴化合物最直接的方法之一（圖1a）。這些1,2-雙硅基化烯烴不僅本身具備許多獨(dú)特性質(zhì)，還可以作為重要合成中間體，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成許多含多取代烯烴骨架的精細(xì)化工產(chǎn)品和生物活性分子（圖1b）。

盡管炔烴的雙硅基化反應(yīng)在合成化學(xué)中已取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但是也仍存在著不可忽視的局限性：1）這類(lèi)反應(yīng)的機(jī)理包括氧化加成/遷移插入/還原消除等過(guò)程，因此，通常情況下大都得到Z-式雙硅基化產(chǎn)物（圖1c），事實(shí)上，自1972年該反應(yīng)首次報(bào)道以來(lái)，過(guò)渡金屬催化的末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅化反應(yīng)一直是該領(lǐng)域的難題，尚未解決；2）目前對(duì)于1,2-雙硅基烯烴中兩個(gè)相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分也十分困難，充滿挑戰(zhàn)，從而不利于后續(xù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用；3）在實(shí)現(xiàn)非對(duì)稱(chēng)炔烴包括末端炔的非對(duì)稱(chēng)硅基化反應(yīng)時(shí)，往往得到較差的區(qū)域選擇性；因此，開(kāi)發(fā)便捷高效的方法實(shí)現(xiàn)末端炔烴與雙硅烷間的反式雙硅基化反應(yīng)以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實(shí)現(xiàn)兩個(gè)相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分具有重要的意義。可以預(yù)計(jì)，末端炔烴反式雙硅化反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)以及在后續(xù)轉(zhuǎn)化中實(shí)現(xiàn)兩個(gè)相鄰硅基反應(yīng)性的高效區(qū)分將為多取代烯烴的合成提供更多的可能性。

圖1：過(guò)渡金屬催化硅?硅鍵對(duì)炔烴加成的研究現(xiàn)狀。

近年來(lái)，南開(kāi)大學(xué)趙東兵課題組聚焦于有機(jī)硅化學(xué)研究，致力于發(fā)展新試劑、新反應(yīng)實(shí)現(xiàn)有機(jī)硅化合物高效合成，并在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)和調(diào)控有機(jī)硅分子的性質(zhì)。前期，他們利用強(qiáng)配位策略開(kāi)發(fā)了易于合成、空氣和潮氣穩(wěn)定的含喹啉導(dǎo)向基團(tuán)的雙硅烷試劑TMDQ，成功實(shí)現(xiàn)了非活化內(nèi)炔以及苯炔的順式雙硅基化反應(yīng)（Nat. Commun, 2020, 12, 68.）。在該項(xiàng)研究中，當(dāng)使用末端炔與雙硅烷試劑TMDQ反應(yīng)時(shí)，總是能檢測(cè)到少量炔烴的反式雙硅化產(chǎn)物。他們由此受到鼓舞，通過(guò)對(duì)雙硅烷試劑、催化劑、添加劑、反應(yīng)物比例、溫度等參數(shù)的大量篩選，最終以TMDQ作為雙硅烷試劑，在鈀催化作用下，首次實(shí)現(xiàn)了末端炔烴分子間的反式雙硅基化反應(yīng)（圖2）。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性（對(duì)含有鹵素、胺基、甲氧基、氰基等官能團(tuán)的底物都能夠很好的兼容）和底物普適性（對(duì)于芳基、烷基、烯基、炔基、拉電子取代基等末端炔烴均可以兼容）。隨后，他們還證實(shí)，該反應(yīng)還可應(yīng)用于許多生物活性分子衍生的炔基化物的后期官能化，為新藥研發(fā)提供了機(jī)會(huì)。

圖2：鈀催化末端炔烴的反式雙硅基化反應(yīng)底物范圍。

在完成底物擴(kuò)展之后，他們首先證實(shí)，反式雙硅基化產(chǎn)物上的兩個(gè)不同硅基的活性可以進(jìn)行調(diào)控，利用有機(jī)硅偶聯(lián)反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)其逐級(jí)識(shí)別轉(zhuǎn)化（圖3a）。隨后，他們利用該反應(yīng)獲得的反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物作為起始原料，實(shí)現(xiàn)了許多重要生物活性分子的簡(jiǎn)捷高效合成如抗癌試劑CC5078、長(zhǎng)效非甾體雌激素受體調(diào)節(jié)劑chlorotrianisene以及化學(xué)預(yù)防癌癥藥物Temarotene。與合成這些藥物分子的傳統(tǒng)合成路線相比較，該路線縮短了反應(yīng)步驟、提高了合成效率。

圖3：產(chǎn)物中相鄰硅基的逐級(jí)區(qū)分和合成應(yīng)用示例。

緊接著，作者開(kāi)展了一系列控制實(shí)驗(yàn)，結(jié)合DFT計(jì)算，對(duì)反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)研究。利用原位拉曼光譜對(duì)反應(yīng)進(jìn)行跟蹤發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)首先經(jīng)歷了一個(gè)順式雙硅基化的過(guò)程，隨后發(fā)生了烯烴的Z/E異構(gòu)化過(guò)程，最終獲得反式雙硅化產(chǎn)物（圖4）。值得注意的是，TMDQ作為雙硅烷以及過(guò)量的末端炔烴是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵。具體來(lái)說(shuō)，TMDQ中8-喹啉基的氮原子有利于雙硅烷中Si-Si鍵的斷裂和烯烴Z/E異構(gòu)化。而過(guò)量的末端炔烴則對(duì)烯烴Z/E異構(gòu)化具有顯著的促進(jìn)作用。具體來(lái)說(shuō)，鈀催化劑與順式產(chǎn)物中8-喹啉基的氮原子和多余的炔烴絡(luò)合配位，得到的有機(jī)金屬中間體通過(guò)氧化加成/氫金屬化等過(guò)程促進(jìn)烯烴Z/E異構(gòu)化。DFT計(jì)算研究與課題組所提出的反應(yīng)機(jī)制一致。

圖4：可能的反應(yīng)機(jī)理與催化循環(huán)。

總之，趙東兵課題組聯(lián)合洪鑫課題組，首次實(shí)現(xiàn)了末端炔烴的分子間反式雙硅基化反應(yīng)，簡(jiǎn)潔、高效地獲得了反式雙硅基化烯烴產(chǎn)物。更進(jìn)一步，產(chǎn)物中兩個(gè)非等價(jià)硅基可以以逐步的方式充分區(qū)分和轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)了功能化生物活性化合物的模塊化合成。包括DFT計(jì)算在內(nèi)的機(jī)理研究表明，TMDQ作為雙硅烷試劑的使用和反應(yīng)下化學(xué)計(jì)量過(guò)量的末端炔烴對(duì)該轉(zhuǎn)化的成功至關(guān)重要。N-原子在不對(duì)稱(chēng)二硅烷試劑TMDQ上的強(qiáng)配位能力和末端炔烴相對(duì)較強(qiáng)的酸性，使該反應(yīng)在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生順式雙硅烷化和隨后的Z/E烯烴異構(gòu)化過(guò)程。課題組預(yù)計(jì)，這一策略將很快推動(dòng)過(guò)渡金屬催化的元素-元素鍵以反式方式加成不同的不飽和鍵，為復(fù)雜分子合成開(kāi)辟新的逆向合成方法。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-023-00325-3